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Dissertation - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 Die Rolle der molekularen zirkadianen Uhr in Asthma  
 Asthma ist eine chronisch-entzündliche Atemwegserkrankung mit ausgeprägten tageszeitlichen Schwankungen der Symptomatik, was auf eine regulatorische Rolle der molekularen zirkadianen Uhr hinweist. Diese Arbeit untersucht den Einfluss der molekularen zirkadianen Uhr auf die Immunantwort und ihre pathogenesebedingten Veränderungen bei allergischen Erkrankungen und Asthma. Dabei richtet sich der Fokus auf Veränderungen in eosinophilen und neutrophilen Granulozyten, T-Zellen, Monozyten und Makrophagen.

Mittels Flowzytometrie wurde die Expression zirkadianer Proteine (BMAL1, CLOCK, REV-ERBs, RORs) in peripheren Leukozyten im Tagesverlauf bestimmt. Bei Asthmapatient:innen zeigten Eosinophile, Monozyten und T-Zellen signifikante Unterschiede in der Proteinexpression, wobei eine krankheitsabhängige Abnahme der Expression mit der Schwere der Erkrankung und klinischen Parametern wie z. B. der Lungenfunktion korrelierte. In vitro Versuche bestätigten, dass ein entzündliches Milieu zu einer Reduktion der zirkadianen Proteine bei Eosinophilen und polarisierten Makrophagen führt.

Als pharmakotherapeutische Intervention, wurde der inverse ROR Agonist SR1001 zunächst in vitro eingesetzt. SR1001 normalisierte die Expression der zirkadianen Proteine, unterdrückte proinflammatorische Zytokine, verbesserte die Phagozytoseleistung von Makrophagen und reduzierte die Migration von Eosinophilen von allergischen Spender:innen. Die Effekte in Eosinophile kamen durch eine Hemmung des C-C-Chemokinrezeptors Typ 3 und des Epidermal Growth Factor Receptor Signalwegs zustande. In experimentellen Modellen der allergischer Atemwegsentzündung führte SR1001 nach systemischer Gabe zu einer verminderten Infiltration von Immunzellen und einer verbesserten Lungenfunktion – ohne die biologischen Rhythmen der Versuchstiere zu beeinflussen.

Insgesamt wies die Arbeit auf eine pathogenesebedingte Veränderung der molekularen zirkadianen Uhr in Immunzellen bei Allergiker:innen und Asthmatiker:innen hin und identifizierte SR1001 als einen vielversprechenden Therapieansatz für Asthma und andere eosinophile Erkrankungen.

 
 molekulare zirkadiane Uhr, Asthma, zirkadiane Proteine, eosinophile Granulozyten, T-Zellen, Monozyten, Makrophagen, inverse ROR Agonist SR1001  
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Teppan, Julia; BSc MSc
Betreuende Einrichtung / Studium
  Lehrstuhl für Pharmakologie
 UO 094 202 PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Böhm, Eva; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Mag. Dr.rer.nat.
  Heinemann, Akos; Univ.-Prof. Dr.med.univ.
  Marsh, Leigh; Priv.-Doz. Dr.