Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Calcium regulation of mitochondrial bioenergetics in health and disease

Kurzfassung

Ca2+ ist ein vielseitiger Regulator vieler zellulärer Prozesse, einschließlich des zellulären und mitochondrialen Energiestoffwechsels. Um eine präzise Steuerung von Stoffwechselprozessen zu erreichen, treten Ca2+ Signalisierungsereignisse an bestimmten Orten und für eine bestimmte Dauer auf. Der Schwerpunkt der aktuellen Dissertation liegt auf der differentiellen räumlichen und zeitlichen Ca2+-Regulation der mitochondrialen Bioenergetik. Zwei Hauptstellen, die für die Ca2+-Regulation des mitochondrialen Energiestoffwechsels wichtig sind, sind die mitochondriale Matrix und der mitochondriale Intermembranraum (IMS). Matrix Ca2+ Regulation der mitochondrialen Bioenergetik erfolgt durch Ca2+ sensitive Dehydrogenasen des Zitronensäurezyklus. Hauptkontrollpunkte für die Aktivierung von Matrixdehydrogenasen sind Kontaktstellen zwischen endoplasmatischem Retikulum (ER) und Mitochondrien oder Mitochondrien-assoziierte ER-Membranen (MAMs), wo der Ca2+-Transfer vom ER zu den Mitochondrien stattfindet. Die Ca2+-Aufnahme in die Matrix erfolgt durch mitochondrialen Ca2+-Uniporter und wird durch einen komplexen Mechanismus reguliert, an dem mehrere Proteine beteiligt sind, die den MCU-Komplex (MCUC) bilden. Die Zusammensetzung von MCUC wird unter verschiedenen pathologischen Zuständen und während des Alterns verändert. Im ersteren Fall sowie bei bestimmten Krebsarten wurde gezeigt, dass das mitochondriale Entkopplungsprotein 2 (UCP2) eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Ca2+-Aufnahme der Matrix durch MCU spielt. Die erste Veröffentlichung der kumulativen Dissertation befasst sich mit der Beteiligung von UCP2 an der mitochondrialen Ca2+-Aufnahme bei Gesundheit und Krankheit. Die zweite regulatorische Stelle der mitochondrialen Bioenergetik ist das IMS, das Ca2+-sensitive NADH-Shuttles, Malat-Aspartat-Shuttle (MAS) und Glycerol-Phosphat-Shuttle beherbergt. Da MAS das Hauptshuttle in Säugerzellen bildet, stand es im Mittelpunkt der zweiten Veröffentlichung. Ca2+-Ionen aktivieren MAS bei niedrigeren Konzentrationen als Matrixdehydrogenasen, zusätzlich zum Fehlen einer Ca2+-Aufnahmeschwelle in das IMS, daher ist MAS entscheidend für die basale mitochondriale Bioenergetik. Als Ergebnis der hohen Empfindlichkeit des NADH-Shuttles kann es auf geringfügige Veränderungen des subzellulären Ca2+-Spiegels reagieren, indem es die zelluläre und mitochondriale Bioenergetik neu verdrahtet. Es bietet eine schnelle und zuverlässige Möglichkeit, präventiv auf zellulären Stress zu reagieren. Die letzte Veröffentlichung der kumulativen Dissertation befasst sich mit der Ca2+-vermittelten Regulation der mitochondrialen Bioenergetik während frühem ER-Stress, die durch den Sigma-1-Rezeptor (S1R) orchestriert wird. In dieser Arbeit haben wir gezeigt, dass S1R das ER- Ca2+-Leck, das während früher Phasen von ER-Stress entsteht, in Richtung Mitochondrien lenkt, was die mitochondriale Energieproduktion ankurbelt. S1R spielt auch eine Rolle bei der rechtzeitigen Umleitung des Lecks weg von den Mitochondrien, wenn der ER-Stress fortschreitet, wodurch eine mitochondriale Ca2+-Überladung verhindert wird. Somit fügt die aktuelle Dissertation neue Einblicke in die räumlich und zeitaufgelöste Ca2+-Regulierung des mitochondrialen Energiestoffwechsels bei Gesundheit und Krankheit hinzu, identifiziert neue Wege und eröffnet neue Möglichkeiten für zukünftige Forschung.

Schlagwörter

Mitochondria, Ca2+, bioenergetics, metabolism, UCP2, MCU, citrin, sigma 1 receptor

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2022

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