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Bibliografische Informationen
 miR-23a vermittelt eine Resistenz gegenüber hypomethylierenden Substanzen in myeloischen Neoplasien  
 Hintergrund und Ziel
Chemotherapie-Resistenz ist eines der Hauptprobleme bei der Behandlung der myeloischen Neoplasien (MNs). Bei AML wurde bereits eine abweichende micro-RNA-23a (miR-23a) Expression beschrieben, welche bei der Leukämieentwicklung von funktioneller Bedeutung ist. In einem früheren Projekt hat unsere Gruppe gezeigt, dass eine erhöhte Expression von miR-23a eine Resistenz gegenüber Cytarabin bei AML vermittelt (Hatzl S et al., Cancers 2020). Ein weiteres Behandlungskonzept stellt die nicht-intensive AML-Therapie mit hypomethylierenden Substanzen (HMS) dar, wobei Azacitidin die am häufigsten eingesetzte HMS ist. In dieser Arbeit haben wir untersucht, ob die miR-23a-Expression auch eine Resistenz gegenüber HMAs bei myeloischen Leukämien vermittelt.

Material und Methoden
Lentivirale miR-23a-Überexpression und shRNA-vermittelter miR-23a-Knockdown wurden in myeloischen THP-1- und U937-Zellen durchgeführt. Die miR-23a-Expression wurde durch quantitative Real-time PCR (qPCR) ermittelt. Zur Untersuchung der Chemosensitivität wurden die Zellen 48 Stunden lang mit Azacitidin inkubiert. Anschließend wurden die Auswirkungen auf die Apoptoseinduktion in Annexin-V/7-AAD-Assays und auf die Zellviabilität in MTT-Assays analysiert. Um die klinische Relevanz zu ermitteln, wurde die miR-23a-Expression in sieben sequenziellen primären Patientenproben mit MDS/CMML und AML mittels qPCR gemessen. Diese Proben wurden vor und nach der HMS-Behandlung aus peripherem Blut oder Knochenmark gewonnen.

Ergebnisse
Funktionelle Experimente nach miR-23a Überexpression beziehungsweise miR-23a Knockdown zeigten, dass miR-23a tatsächlich an der Entwicklung von Azacitidin-Resistenz beteiligt ist. Während die Azacitidin-induzierte Apoptose durch miR-23a Knockdown gesteigert werden konnte, wurde sie durch Überexpression dieser miR herabgesetzt. Bei der Analyse von Patientenproben haben wir eine erhöhte miR-23a-Expression in therapeutischen Stadien der Azacitidin-Resistenz festgestellt.

Konklusion
miR-23a vermittelt die Resistenz gegenüber HMAs bei MDS/CMML und AML. Da auch eine Resistenz gegenüber Cytarabin nachgewiesen wurde, unterstreichen diese Daten, wie wichtig es ist, neue Therapieansätze für MN-Patienten mit erhöhter miR-23a-Expression zu finden.  
   
 
 2022  
Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Mayer, Marie-Christina
Betreuende Einrichtung / Studium
  Universitätsklinik für Innere Medizin
 UO 202 Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Zebisch, Armin; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr.med.univ.
  Hatzl, Stefan; Priv.-Doz. Dr.med.univ. Dr.scient.med.