| Seit der Entdeckung Otto Warburgs in den 1920er Jahren, ist die Erforschung der Veränderungen des Stoffwechsels im Krebs ein Hauptthema in der globalen wissenschaftlichen Gemeinschaft. Während die Schlüsselrolle des Zuckerabbaustoffwechsels (Glykolyse) sehr gut untersucht ist, hat sich in letzter Zeit auch die Erkenntnis, dass Veränderungen des Fettstoffwechsels (Lipidmetabolismus) wichtig für das Wachstum und die Aggressivität von Krebszellen sind, durchgesetzt. Sowohl die de novo Fettsäurebiosynthese, als auch die Aufnahme von Fettsäuren und ihre Verbrennung, sind oft aktivierte Prozesse in Krebszellen. Welche Rolle aber die intrazelluläre Bereitstellung von Fettsäuren durch die Spaltung (Hydrolyse) von Speicherfetten (Triglyzeride) durch sogenannte Lipasen spielt, ist noch nicht ausreichend erforscht.
Im ersten Kapitel meiner Dissertation berichte ich, dass die Triglyzeridhydrolase Adipozyten-Triglycerid-Lipase (ATGL) im Lungenkrebs die Eigenschaft eines Tumorsuppressors besitzt und ihr Verlust Lungenkrebszellen aggressiver macht. Die Deletion des Gens, das ATGL kodiert, in A549 Lungenkrebszellen mittels CRISPR/Cas9 Technologie führte zu einer Akkumulierung von Triacylglycerol reichen Lipidtropfen und onkogenen Signallipiden und einer Aktivierung des Onkogens SRC Kinase. SRC kinase verursachte eine höhere Mobilität der Zellen, die durch einen spezifischen Inhibitor für SRC oder Wiedereinführung des Gens für ATGL normalisiert werden konnte. In Übereinstimmung mit diesen Resultaten, war die Pharmakologische Inhibierung der ATGL Aktivität in Mauslungentumorzellen oder Maushepatozyten ausreichend, um SRC kinase zu aktivieren.
Im zweiten Teil meiner Dissertation beschäftige ich mich mit der Messung von oxidativem Stress, der zur Pathogenese vieler Krankheiten, wie Krebs, sowie neurodegenerativen und kardiovaskulären Krankheiten, beiträgt. Ein üblicher Parameter für die Evaluierung von oxidativem Stress ist der Quotient aus reduziertem zu oxidiertem Glutathion. Ich berichte hier von einem neuen akkuraten und robusten massenspektrometrischen Analyseverfahren zu seiner Bestimmung, das eine zweistufige Alkylierung mit Isotopenmarkierung beinhaltet. Diese neue Methode wurde für Zellen, Gewebe und Blutproben optimiert und zur Messung des oxidativen Stresses in Lungenkrebszellen und versagenden Herzen angewandt.
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