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Bibliografische Informationen

Titel

Molecular mechanisms of photo(chemo)therapy and mTOR inhibition in two mouse models of psoriasis

Kurzfassung

Die Pathophysiologie der Psoriasis steht in Verbindung mit einer verdickten Epidermis, bedingt durch Hyperproliferation von Keratinozyten und eine abnormale Induktion der IL-23/Th17-Achse. Diese unkontrollierte zelluläre Proliferation von Keratinozyten wurde jüngst erkannt durch “Mammalian Target of Rapamycin” (mTOR) moduliert zu werden, ein Effektormolekül, welches entscheidend für Proliferations- und Differenzierungsdefekte ist. mTOR könnte auch eine Rolle bei der anti-psoriatischen Wirkung der Photo(chemo)therapie spielen, einer Standardbehandlung der Psoriasis. Die Mechanismen der therapeutischen Wirkung der Photo(chemo)therapie und die Rolle der mTOR-Signalkette bei der funktionellen Regulierung der psoriatischen Pathogenese sind noch nicht zur Gänze erforscht.
Im ersten Teil dieser Arbeit wurden die für die photochemotherapeutische Wirkung der Psoralen+UVA (PUVA)-Photochemotherapie und UVB-Bestrahlung verantwortlichen Faktoren im Imiquimod (IMQ)-Psoriasis-Modell untersucht. Die Haut von Mäusen wurde dazu wiederholt mit unterschwelligen phototoxischen Dosen von PUVA oder UVB vor oder während der topischen Verabreichung von IMQ untersucht.
PUVA unterdrückte in einem stärkeren Ausmaß als UVB nicht nur den durch IMQ hervorgerufenen psoriatischen Phänotyp, sondern auch die Vorbehandlung (vor der Verabreichung von IMQ) mit PUVA unterdrückte in größerem Ausmaß die Empfänglichkeit von Mäusehaut auf IMQ zu reagieren. Eine Microarray-Analyse ergab nach PUVA-Vorbehandlung eine Anreicherung von Genprodukten, die mit Seneszenz in Verbindung stehen. PUVA (verabreicht vor der Gabe von IMQ) regulierte die Ausgangsspiegel von IFN-gamma, IL-17 und IL-9 hinunter - Zytokinen, welche die psoriatische Entzündung vorantreiben. Der anti-psoriatische Effekt von PUVA ging allerdings verloren, wenn das Intervall von der letzten PUVA-Bestrahlung bis zur ersten Verabreichung von IMQ von 3 auf 7 Tagen verlängert wurde. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass PUVA die Haut auf eine Weise verändert, aus der sich eine veränderte Balance mit verminderter Reaktionsbereitschaft auf IMQ ergibt.

Im zweiten Teil der Arbeit wurden die pathogenetische Rolle der mTOR-Signalkette und deren regulatorische Funktion in der Pathologie der Psoriasis untersucht. Als eine konservierte Serin-Threonin-Kinase agiert mTOR in erster Line über die Regulierung der Proteinsynthese. Dies bestätigte sich in diesem Teil der Arbeit, zumal die Hyperaktivierung von mTOR in psoriatischer Haut von K5.hTGFβ1 transgenen Mäusen sich nach Behandlung mit PUVA normalisierte. Darüber hinaus zeigte sich durch die Verwendung eines mTOR-Agonisten bei Mäusen, dass die spezifische Aktivierung von mTOR zum abnormalen Aufbau der Epidermis mit gestörter Verteilung von Involucrin, einem Marker der terminalen Differenzierung, führt. Diese Ergebnisse identifizieren die mTOR-Kette nicht nur als einen wichtigen Integrator mit? entscheidender Rolle bei den psoriatischen Pathomechanismen, sondern sprechen auch für die Kette als vielversprechendes Angriffsziel einer anti-psoriatischen Therapie. Dies wurde durch die Verwendung des mTOR-Antagonisten Rapamycin mittels topischer Verabreichung im IMQ-Modell studiert. Lokal aufgebracht, vermochte Rapamycin nicht nur die mTOR-Reaktionskette zu hemmen, sondern auch den epidermalen Barriere- und Differenzierungsdefekt psoriatischer Haut zu vermindern.
Die Ergebnisse dieser Arbeit helfen, die therapeutischen Mechanismen der Photo(chemo)therapie besser zu verstehen und durchleuchten die Rolle der mTOR-Reaktionskette in der Pathophysiologie der Psoriasis und deren Ansprechen auf die Behandlung.

Schlagwörter

Psoriasis, photo(chemo)therapy, PUVA, UVB, Imiquimod, mTOR, rapamycin

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2017

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