| Mycosis fungoides (MF) ist charakterisiert durch neoplastische T-Zellen, die von chronischer Entzündung zehren. Das Überleben dieser Zellen und ihre Widerstandsfähigkeit gegen Therapien ist eng mit Abnormitäten der pro- inflammatorischen Mikroumgebung vergesellschaftet. Maligne Zellen produzieren Wachstumsfaktoren sowie Mediatoren zur weiteren Zellrekrutierung und mit fortschreitender Erkrankung sammeln sich Mutationen an, die den malignen Zellen bessere Anpassung an ihre Umgebung erlauben. Mit Verschlechterung der Hautveränderungen wird es Patienten unmöglich, opportunistische Pathogene abzuwehren, sodass wiederkehrende Infektionen fatal enden können. Neoplastische Zellen sind jedoch nur ein Teil der Zellen, die läsionale Haut von MF Patienten infiltrieren. Obwohl diese Zellen in den meisten Fällen mit ihrer prädominanten Klonalität die restliche T-Zell Population an Zahl übertreffen, so spielen benigne T- Zellen und andere Immunzelltypen dennoch eine wichtige Rolle in der Erkrankung. Dies ist bewiesen durch die Tatsache, dass therapeutische Strategien welche Immuntoleranz und Apoptose induzieren, so wie etwa Psoralen + UVA (PUVA) und Extrakorporale Photopherese, ein hohes Maß an Effizienz aufweisen; dennoch, der Mechanismus der Immunmodulation blieb bisher verschleiert.
In dieser Arbeit wurden die Effekte von PUVA auf neoplastische Zellen, benigne T-Zellen und andere Immunzellen, welche die Hautläsionen von MF Patienten infiltrieren, untersucht. Transkriptionsanalysen von läsionaler Haut zeigten gehäufte Expression von Genen der T-Zellaktivierung, der Antigenprozessierung und -präsentation, sowie des JAK-STAT Signalweges. Nach PUVA-Therapie war die Expression vieler dieser Gene teilweise normalisiert.
Hautläsionen wiesen eine große Anzahl an IL-9-produzierenden neoplastischen und benignen T-Zellen vor. In vitro Studien zeigten, dass die Produktion dieses Zytokins durch STAT3/5 und IRF4 reguliert ist. High- Throughput-Sequenzierung (HTS) des T-Zell Rezeptors (TCR) wurde angewendet um das T-Zell Repertoire zu untersuchen und maligne Klone in Hautbiopsien von Patienten zu identifizieren. Obwohl Patienten klinisch signifikante Besserung nach PUVA zeigten, konnten auch in Biopsien nach Therapie verbleibende maligne Klone gefunden werden. Die klinische Besserung korrelierte mit Umsatz benigner T-Zellen. Mithilfe von Multicolor- Immunfloreszenz konnte die Komposition der Zellinfiltrate in Hautläsionen untersucht und eine Abnahme von Langerhans-Zellen und Haut sesshaften T- Zellen beobachtet werden.
Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung inflammatorischer Mediatoren wie IL-9 und deren Regulatoren ebenso wie die der nicht- malignen Zellinfiltrate in der Pathophysiologie der MF. Die In-vivo-Studien im Mausmodell dieser Arbeit, bei welchen die Verabreichung eines IL-9- blockierenden Antikörpers das Tumorwachstum verlangsamte und das Überleben der Tiere verlängerte, deuten darauf hin, dass eine solche anti- inflammatorische Behandlungsstrategie bei MF Patienten wirksam sein könnte. Es bedarf weiterer Anstrengungen das Targeting maligner Zellen wie in dieser Arbeit mit IL-9 als einem der Schlüsselmoleküle in der Anfangsphase von MF zu untersuchen. |
