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Bibliografische Informationen

Titel

Pathogenetische Bedeutung der IL-23/Th17-Achse, der regulatorischen T-Zellen und des Blutplättchen-aktivierenden Faktor (PAF) beim psoriatischen Phänotyp von K5.hTGF-β1 transgenen Mäusen

Kurzfassung

IL-23/Th17 und regulatorische T-Zellen (Treg) wurden in der Pathogenese der Hautveränderungen bei K5.hTGF-β1 transgenen Mäusen studiert, die einen Phänotyp und Zytokinabnormalitäten aufweisen, die denen von Patienten mit Psoriasis ähnlich sind. Die Untersuchungen ergaben eine verminderte Funktion von CD4+CD25+Foxp3+ Treg und erhöhte Zytokinspiegel der IL-23/Th17-Kette, welche für die psoriatischen Hautveränderungen im untersuchten Modell verantwortlich waren. Diese Schlussfolgerungen ließen sich von der Beeinflussung der Krankheitspathogenese mit (1) Psoralen+UVA (PUVA)-Photochemotherapie, 2) anti-IL-17-Antikörper-Therapie und 3) Blutplättchen-aktivierendem Faktor (platelet-activating factor, PAF) oder PAF-Rezeptorblockade ableiten.

(1) K5.hTGF-β1 transgene Mäusen wurden mit PUVA, einer dermatologischen Standardtherapie behandelt. PUVA supprimierte die IL-23/Th17-Achse, das Th1-Milieu, die Transkriptionsfaktoren STAT3 und Orphan Nuclear Receptor RORgammat. PUVA induzierte die Th2-Achse und IL-10-produzierende CD4+CD25+Foxp3+ Treg (iTreg) mit krankheitssupprimierender Aktivität, welche durch eine Behandlung mit anti-zytotoxischem T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA4) aufgehoben wurde. Diese Ergebnisse ergaben sichparallel zur makroskopischen und mikroskopischen Rückbildung der erkrankten psoriatischen Haut, was darauf hinwies, dass sowohl iTreg über CTLA-Signalling, als auch die Hemmung der IL-23/Th17-Achse von zentraler Bedeutung für die Wirksamkeit von PUVA sind.

(2) Eine Behandlung mit anti-IL-17-Antikörper diente zur Neutralisierung der Bioaktivität von IL-17. Die intraperitoneale Injektion von IL-17-Antikörper reduzierte die Ausprägung des psoriatischen Phänotyps. Die Behandlung mit IL-17-Antikörper beeinflusste die Expression von FoxP3 und IL-10 mRNA in der Haut der K5.hTGF-β1 transgenen Mäuse allerdings nicht, was auf eine unabhängige Rolle von Treg und Th17 bei Psoriasis hindeutet.

(3) Die Injektion von PAF in die Haut von transgenen Mäusen führte zur Entzündung und beschleunigte das Auftreten des psoriatischen Phänotyps durch eine lokale Wirkung. Im Gegensatz dazu verminderte die intraperitoneale Verabreichung des

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PAF-Rezeptor-Antagonisten PCA-4248 die PAF-Spiegel in der Haut (höchstwahrscheinlich über Suppression einer autokrinen Schleife). Die Behandlung mit PCA-4248 verminderte auch die Anhäufung von neutrophilen Granulozyten, CD68+ Zellen (Monozyten/Makrophagen) und CD3+T-Zellen in der Haut und hemmte die Progression des psoriatischen Phänotpys. Die Wirkung der PAF-Blockade war der einer PUVA-Behandlung sehr ähnlich und verminderte die abnormal erhöhten mRNA- und/oder Proteinspiegel der TH17-Zytokine IL-17A, IL-17F, IL-23, IL-12A und IL-6 sowie des Transkriptionsfaktors STAT3. Im Gegensatz dazu erhöhte die Behandlung mit PCA-4248 die mRNA-Spiegel von COX2 und IL-10 in der Haut und die Freisetzung von IL-10 in das Serum und in die Haut.

Diese Ergebnisse implizieren, dass eine Interaktion mit der IL-23/Th17-Achse, Treg und/oder PAF die Möglichkeit eröffnet Zytokine mit krankheitssupprimierender Aktivität zu induzieren und somit neuartige anti-psoriatische Therapiestrategien insbesondere für hochentzündliche Krankheitsvarianten und Komorbiditäten zu entwickeln.

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2011

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