Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Genomische Biomarker und Antwort auf Immun Checkpoint Inhibitoren bei Lungenkrebs und TZAP induziertes Telomertrimmen in ALT Zellen.

Kurzfassung

Erster Teil:

Telomerdynamik und Antwort auf Immun Checkpoint Inhibitoren bei Lungenkrebs.

Die Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) hat durch den Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) bemerkenswerte Vorteile erfahren. Um eine wirksame Behandlungsstrategie mit verbesserten Ergebnissen zu etablieren, ist es wichtig, Biomarker zu bestimmen, die Responder identifizieren und Immuntoxizitäten vermeiden. Telomere beeinflussen das Proliferationspotenzial von T-Zellen, die in der Immuntherapie die tumorspezifisch aktivierte Population bilden. In dieser Studie wurde die Rolle der Telomerlänge (TL), der TERT-Expression und von Einzelnukleotid-Polymorphismen im Zusammenhang mit der TL untersucht, um ihr Potenzial als prädiktiver Marker für das Überleben von Patienten zu ermitteln, die eine Immun-Checkpoint-Therapie erhalten. Die Proben wurden vor Beginn der Therapie und bei Nachuntersuchungen nach etwa drei Monaten für einen Zeitraum von bis zu einem Jahr entnommen. Die Kaplan-Meier-Analyse ergibt, dass kurze Telomere drei Monate nach Behandlungsbeginn, aber nicht zu Beginn, negativ mit dem Gesamtüberleben verbunden waren. In der multivariaten Analyse, in die Alter, Geschlecht, PDL-1-Expression und Histologie einbezogen wurden, war das Ergebnis statistisch nicht signifikant. Es zeigte sich, dass die Telomerlänge nach drei Monaten, nicht aber das Alter, das Geschlecht oder die PD-L1-Expression, das Überleben vorhersagt. Auch die TERT-Expression und die SNP-Analyse scheinen keinen prädiktiven Wert zu haben. Daher könnte die Bestimmung der Telomerlänge in T-Zellen nach Beginn der Behandlung für individualisierte Behandlungsentscheidungen nützlich sein.

Zweiter Teil:

TZAP-induziertes Telomertrimmen in ALT Zellen.

Das telomerbindende Protein TZAP hat sich als entscheidender Regulator der Telomerlängen-Homöostase erwiesen, insbesondere in Krebs- und Stammzellen, indem es die Obergrenze der Telomerlänge durch einen als Telomertrimming bekannten Prozess kontrolliert. Trotz seiner Bedeutung war der genaue Mechanismus, mit dem TZAP diese Aufgabe erfüllt, bislang nicht bekannt. Jüngste Erkenntnisse haben die Rekrutierung von TZAP an Telomeren aufgeklärt und gezeigt, dass es eine offene Chromatinstruktur benötigt. Darüber hinaus scheint der Chromatin-Remodeler ATRX/DAXX eine zentrale Rolle bei der Verhinderung der Dekompaktierung des telomeren Chromatins und des anschließenden Telomertrimmens durch TZAP zu spielen. Auch deuten die Daten darauf hin, dass die Bindung von TZAP an Telomere die Telomerverkürzung auslöst, indem sie Replikationsstress auslöst und einen alternativen, der Verlängerung von Telomeren (ALT) ähnlichen Weg aktiviert, der von der Beteiligung des Bloom-Topoisomerase IIIα-RMI1-RMI2 (BTR) Komplexes abhängt.

Schlagwörter

Telomere, TZAP, Immun Checkpoint Inhibitoren, Krebs, Biomarker

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2024

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