| Krebs gehört weltweit zu den häufigsten Todesursachen und ist zusammen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen für mehr als die Hälfte der weltweiten Todesfälle verantwortlich. Lungenkrebs ist eine der am häufigsten diagnostizierten Krebsarten und verursacht die meisten krebsbedingten Todesfälle. Eine wichtige therapeutische Strategie zur Krebsbekämpfung besteht darin, die Unterschiede im Stoffwechsel zwischen Tumor- und normalen Zellen gezielt zu nutzen. Krebszellen passen ihren Stoffwechsel an, um höheren bioenergetischen und biosynthetischen Anforderungen gerecht zu werden, was sich meist in unterschiedlich regulierten Stoffwechselwegen widerspiegelt. Bereits in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts wurden höhere Glukoseaufnahme und Glykolyse Aktivität, sowie eine erhöhte Abhängigkeit von Glutamin als Krebseigenschaften beschrieben. Andere Änderungen im Stoffwechsel von Krebszellen wurden erst in den letzen Jahrzehnten entdeckt, wie beispielsweise eine erhöhte Aufnahme und Synthese von Fettsäuren im Lipidstoffwechsel. Die Rolle des Lipidabbaus ist in diesem Zusammenhang bisher jedoch weniger gut erforscht. Ziel dieser Arbeit ist es, Lipidspaltung im Lungenkrebs besser zu verstehen, indem Enzyme, die am Lipidabbau innerhalb der Zelle beteiligt sind, sowie deren Einfluss auf den Krebsstoffwechsel, untersucht werden.
Im ersten Teil dieser Arbeit untersuchten wir die Eigenschaften und das Proteom einer Lungenkrebszelllinie nach Verlust des Schlüssel-Enzyms (Adipose Triglyceride Lipase (ATGL)) des Abbaus von Triglyzeriden aus Lipidtröpfchen. Wir konnten erhöhte Zellvermehrung und eine Veränderung von Stoffwechselproteinen in Zellen beobachten, denen ATGL fehlt, wenn diese in in-vivo-ähnlichen Zellkulturmodellen kultiviert wurden. Eine erhöhte Glukoseaufnahme und Laktatausscheidung sowie ein höherer Gehalt an einfach ungesättigten Fettsäuren in Zellen ohne ATGL bestätigten diese Ergebnisse zusätzlich, was weiter auf einen glykolytischen Phänotyp, sowie auf Veränderungen im Lipidstoffwechsel hindeutet. Darüber hinaus untersuchten wir den Phänotyp und das Proteom weiterer Lungenkrebs-Zelllinien, die durch Ausschalten von ATGL oder einer anderen intrazellulären Lipase (Monoglycerid Lipase (MGL)) einen Lipidabbau-Mangel widerspiegelten. Der Verlust von ATGL in allen getesteten Zelllinien führte zu einer Anhäufung von Lipidtröpfchen, und der Mangel an Lipidabbau führte in einigen, aber nicht in allen Zelllinien zu einer erhöhten Zellvermehrung in 2D- und 3D-Zellkultur Modellen, unabhängig davon, welche Lipase ausgeschaltet wird (ATGL oder MGL).
Im zweiten Teil dieser Arbeit untersuchten wir Lipidabbau in menschlichen Lungentumoren mit Hilfe mehrerer bioanalytischer Methoden. Wir beobachteten Veränderungen in der Genexpression einiger Lipasen und Lipase-Regulatoren. Darüber hinaus fanden wir eine Veränderung in der Abundanz und Verteilung von Lipiden - am auffälligsten war eine signifikante Anhäufung von Triglyceriden in Tumoren. Schließlich entdeckten wir auch, dass mehrere Lipasen in den Lungentumoren weniger häufig vorkamen und auch eine geringere Aktivität aufwiesen als im normalen Gewebe.
Zusammenfassend deuten unsere Daten auf eine deregulierte Lipidhydrolyse bei Lungenkrebs hin, und wir beobachten, dass der Verlust von Lipidhydrolasen zu metabolischen Veränderungen und einem stärker proliferativen Krebs-Phänotyp führen kann. |
