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Bibliografische Informationen

Titel

Die Rolle von Succinat bei Lungenfibrose

Kurzfassung

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine chronisch-progressive interstitielle

Lungenerkrankung, die mit einer schlechten medianen Überlebenszeit von 3 bis 5 Jahren nach

der Diagnose einhergeht. Die IPF ist durch Vernarbung des Lungengewebes, Verlust der

Alveolen und beeinträchtigten Gasaustausch gekennzeichnet. Die Behandlungsmöglichkeiten

sind begrenzt, sodass Patienten letztendlich eine Lungentransplantation benötigen. Die

derzeitigen Therapien verlangsamen zwar das Fortschreiten der Erkrankung und den Rückgang

der Lungenfunktion, können jedoch die bereits bestehende Erkrankung nicht aufhalten oder

rückgängig machen. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen kurativen

Behandlungsstrategien. Metabolomische Studien haben gezeigt, dass bei IPF-Patienten

mehrere Stoffwechselwege, darunter der Glukosestoffwechsel, der Aminosäurestoffwechsel

und der Fettstoffwechsel, verändert sind. Insbesondere haben Studien aus dem letzten Jahrzehnt

auch eine Dysregulation des Tricarbonsäurezyklus (TCA-Zyklus) oder Krebszyklus gezeigt,

der eine zentrale Rolle für mehrere Stoffwechselwege spielt.

Wir haben festgestellt, dass die mRNA-Expression des Succinatrezeptors 1 (SUCNR1), ein

verwandter Rezeptor für den TCA-Zyklus-Metaboliten Succinat, bei IPF-Patienten

hochreguliert war. Die Analyse des Lungengewebes von IPF-Patienten ergab, dass

verschiedene Zellen in der IPF-Lunge, darunter aSMA+-Zellen, proSPC+-Zellen und CD68+-

Zellen, SUCNR1 exprimierten. Darüber hinaus stellten wir fest, dass die Aktivierung von

SUCNR1 in Fibroblasten von IPF-Patienten durch die Aktivierung des ERK-Signalwegs zu

einem Anstieg von Fibrose-assoziierten Markern wie aSMA und Typ-1-Kollagen führte.

Darüber hinaus konnten wir feststellen, dass der Anstieg der Fibrose-assoziierten Marker

SUCNR1-abhängig war. Im murinen Bleomycin-Modell der Lungenfibrose führte die

Behandlung mit Succinat zu einer erhöhten Kollagenakkumulation und einer Verschlechterung

der Lungenfibrose.

Anschließend untersuchten wir die Wirkungen eines zellpermeablen Derivats von Succinat

namens Diethylsuccinat (DES)in Fibroblasten. Im Gegensatz zur SUCNR1-Aktivierung führte

die intrazelluläre Zufuhr von Succinat zu einer Herunterregulierung von Fibrose-assoziierten

Markern wie aSMA und Typ-1-Kollagen sowohl in Fibroblasten von IPF-Patienten als auch in

TGF-β-behandelten menschlichen Lungenfibroblasten von gesunden Spendern. Die RNASequenzierung ergab, dass DES ein lipogenes Differenzierungsprogramm induzierte, das durch

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eine erhöhte Expression lipogener Marker wie Perilipin und Peroxisom-Proliferator-aktivierter

Rezeptor Gamma gekennzeichnet war und mit einer Anreicherung von lipid droplets in diesen

Zellen einherging. In vivo milderte DES die Lungenfibrose im murinen Bleomycin-Modell,

indem es die Lungenfunktion verbesserte und die Kollagenexpression im Lungengewebe

unterdrückte. Darüber hinaus unterdrückte DES auch die fibroseassoziierte Lungenentzündung

und erhöhte die Proliferation von Typ-II-Epithelzellen in den mit Bleomycin behandelten

Mäusen. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen reduzierte DES die Kollagenexpression

sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene in precision cut lung slices von IPF-Patienten.

Zusammenfassend lassen unsere Ergebnisse darauf schließen, dass Succinat und die damit

verbundenen Signalwege und Stoffwechselprozesse durch die Modulation des

Fibroblastenphänotyps eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von IPF spielen.

Interessanterweise förderte extrazelluläres Succinat, das über SUCNR1 wirkt, die

Lungenfibrose, während zellpermeables DES die Lungenfibrose unterdrückte. Diese

Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Stoffwechselentgleisung bei IPF und

identifizieren die Stoffwechselmodulation als vielversprechenden therapeutischen Ansatz zur

Behandlung von IPF

Schlagwörter

Idiopathische Lungenfibrose, Stoffwechsel, Stoffwechselstörung, Succinat, Succinatrezeptor, Diethylsuccinat, antifibrotisch

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

–

Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren

Autor*in

Rajesh, Rishi

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Lehrstuhl für Pharmakologie

Studium