Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Charakterisierung der molekularen Rolle von TRICA im oszillatorischen Ca2+ Signaling

Kurzfassung

Trimere intrazelluläre Kationenkanäle (TRIC) sind an der Kontrolle der Ca2+ Freisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum (ER) beteiligt. Diese Ionenkanäle werden selbst durch den luminalen Ca2+ Spiegel im ER reguliert und ermöglichen einen Kationenstrom, welcher Ladungsausgleich und damit verstärkte Ca2+ Freisetzung aus dem ER ermöglicht (“counterion flux”). Die TRICA Isoform ist vorwiegend in erregbaren Geweben exprimiert und scheint damit insbesondere für zyklische, oszillierende Ca2+ Signale von Bedeutung. Die vorliegende Arbeit hatte das Ziel die zelluläre und molekulare Funktion von TRICA zu klären und präsentiert ein völlig neues mechanistisches Konzept der Frequenzmodulation von Ca2+ Signalen, das auf einer dynamischen Wechselwirkung zwischen TRICA und STIM/Orai Komplexen basiert. Unter Verwendung des HEK293 Exressionssystems konnten wir zeigen, dass TRICA Expression sowohl die Amplitude als auch die Frequenz von Ryanodin-Rezeptor (RyR2)-abhängigen Ca2+ Oszillationen aber auch Inositol trisphosphat (IP3)-mediierte Ca2+ Signale durch Hemmung des Speicher-regulierten Ca2+ Einstroms (SOCE) unterdrückt. Dabei erscheint insbesondere der Ca2+ Rücktransport, also die Wiederauffüllung des ER Ca2+ Speichers, TRICA-abhängig verzögert und damit die Frequenz der zyklischen Signale verlangsamt. Bei ER-Ca2+ Entleerung transloziert TRICA zusammen mit STIM1 in Regionen der Plamamembran („ER-PM junctions“), welche für SOCE verantwortliche Ionenkalkomplexe (STIM/Orai) enthalten. TRICA verzögert und hemmt die Ausbildung funktioneller STIM/Orai Kanalkomplexe und damit SOCE. Die vorliegende Arbeit identifiziert TRICA als einen neuen negativen Regulator der zellulären STIM/Orai Funktion und als ein Molekül mit potenzieller in pathophysiologischer Bedeutung speziell im Bereich von Muskelfunktionsstörungen.

Schlagwörter

Trimeric intracellular cation channel A, oscillations, SOCE, STIM-Orai puncta, ER-PM junctions, CRAC current

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2021

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