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Bibliografische Informationen

Titel

Crosstalk zwischen FGF23- und Angiotensin-II-vermittelter Ca2 + -Signalübertragung bei pathologischer Herzhypertrophie.

Kurzfassung

Die Manifestation und Entwicklung von Herzinsuffizienz (HF) wird durch systemische Aktivierung von neuroendokrinen Signalkaskaden, wie dem Renin-Angiotensin-Aldosterone-System (RAAS), vorangetrieben. Fibroblast growth factor 23 (FGF23), ein endokrines Hormon, ist bei chronischer Nierenerkrankung, einer häufigen Komorbidität bei HF, erhöht. FGF23 führt auch zu linksventrikulärer Hypertrophie (LVH). Hohe zirkulierende Spiegel von FGF23 sind mit einer veränderten systemischen RAAS-Antwort assoziiert. Wir überprüften die Hypohese, dass FGF23 pathologische Signale auslöst, die durch Ca2+ -regulierte Transkriptionswege vermittelt werden. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die Ca2+ -abhängige Signaltransduktion von FGF23 und dessen Verbindung mit Angiotensin II (ATII) in Kardiomyozyten (CM).
In neonatalen Rattenventrikelmyocyten (NRVMs) induzierten sowohl ATII als auch FGF23 Hypertrophie, erkennbar durch einen Anstieg der Zellfläche und hypertrophe Genexpression. Zusätzlich zu einem globalen Anstieg von cytoplasmatischem Ca2+ induzierte FGF23, wie ATII, Inositol-1,4,5-triphosphate (IP3) -induzierte Ca2+-Freisetzung (IICR) aus dem nukleoplasmatischen Ca2+ -Speicher. Diese lokale nukleare Ca2+-Freisetzung war mit zellulärer Hypertrophie über die Aktivierung des Ca2+ -Calmodulin (CaM) - Calcium / Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) - Histon-Deacetylase-4 (HDAC4) -Wegs assoziiert. Der ATII-Rezeptorantagonist Lorsartan verringerte die FGF23-induzierten Veränderungen der Ca2+ -Homöostase und die Induktion zellulärer Hypertrophie signifikant, was auf eine Beteiligung von ATII-Rezeptor-vermittelten Signalen hindeutet. Zusätzlich erhöhte die Anwendung von FGF23 die intrazelluläre Expression von ATII und dessen Sekretion durch CMs.
Unsere Ergebniss legen nahe, dass FGF23 akut zu einer Produktion und Sekretion von ATII in Kardiomyozyten führt und dass die FGF23-vermittelten Effekte auf das nukleäre Ca2+ und die Hypertrophie durch ATII vermittelt sind. Diese Mechanismen können auch für eine zelluläre Hypertrophie entscheidend sein, die bei anhaltender Stimulation durch FGF23 beobachtet wird. Diese Befunde weisen auf eine pathophysiologische Rolle des zellulären Angiotensin-Systems bei FGF23-induzierter Hypertrophie bei ventrikulären CMs hin(Mhatre et al. 2018).

Schlagwörter

Kardio-renale Achse, Ventrikel-Kardiomyozyten, lokale RAAS, autokrine, nukleäre Ca2 + -Signalgebung

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2018

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