Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Die Rolle von A-971432, einem selektivem S1P5 Rezeptor-Agonisten, im Mausmodell der nephrotoxischen Serumnephritis

Kurzfassung

Hintergrund: Derzeitige Therapiemöglichkeiten der rapid-progressiven Glomerulonephritis (RPGN) gehen häufig mit schweren Nebenwirkungen einher. Aus diesem Grund ist ein besseres Verständnis und Wissen über die Pathogenese dieser klinisch schwer verlaufenden Form der Glomerulonephritis (GN) unumgänglich um neue Ansätze für sicherere und effektivere Therapieformen in Zukunft gewährleisten zu können. Es konnte gezeigt werden, dass Sphingosin-1-phosphat und seine Rezeptoren (S1PR) einen Einfluss auf die Pathogenese mehrere Formen der GN haben. Daher wurde in dieser Arbeit die Wirkung eines selektiven S1P5 Rezeptor-Agonisten A-971432 im Rahmen des Mausmodells der nephrotoxischen Serumnephritis (NTS) genauer untersucht.
Methoden: Drei Tag nach der Immunisierung gegen Kaninchen-IgG, wurden acht bis zwölf Wochen alten, männlichen C57BL/6J Mäusen ein nephrotoxisches Kaninchen-anti Maus Serum injiziert. Ebenfalls am Tag der Immunisierung startete die tägliche intraperitoneale Behandlung mit dem selektiven S1PR-Agonisten A-971432, dem nicht-selektiven S1PR-Agonisten BAF-312 oder einer reinen Trägersubstanz, welche bis Tag 9 nach der NTS-Injektion fortgeführt wurde.
Resultate: Die Albuminurie in den mit A-971432 behandelten Mäusen zeigte vergleichbare Werte wie jene der mit BAF-312 oder mit der Trägersubstanz behandelten Mäuse. Außerdem konnten keine signifikanten Unterschiede bezüglich der humoralen Immunantwort festgestellt werden. Ebenfalls zeigten auch die PAS-Scores sowie tubuläre Zylinder in der Niere keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, obwohl in den mit A-971432 behandelten Mäusen tendenziell weniger tubuläre Zylinder im Vergleich zu den beiden anderen Gruppen auffindbar waren. In die Niere infiltrierende CD4+ T-Helfer Zellen zeigten sich in der BAF-312-Gruppe im Vergleich zur Trägersubstanzgruppe (p = 0.014) und der A-971432-Gruppe (p = 0.014) deutlich erniedrigt. Zusätzlich zeigten die mit BAF-312 therapierten Mäuse auch eine geringere Anzahl an CD8+ T Helfer Zellen, welche sich allerdings nur im Vergleich zur A-971432-Gruppe (p = 0.004) als signifikant erwies. Infiltrierende CD68+ und Ly6G+ Zellen in der Niere waren in allen drei Gruppen in ähnlicher Anzahl vorhanden. Die CD1d-Tetramer Färbung in der Milz präsentierte eine erhöhte Anzahl an CD1d-positiven Natürlichen Killer T (NKT) Zellen in der BAF-312-Gruppe im Vergleich zur Trägersubstanzgruppe (p = 0.017) und der A-971432-Gruppe (p = 0.014).
Fazit: In unseren Versuchen zeigten die mit A-971432 behandelten Mäuse keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf den Verlauf einer NTS im Vergleich zu der Trägersubstanzgruppe. BAF-312 reduziert über den S1P1 Rezeptor die Infiltration von T Zellen in die Niere und erhöht die NKT Zell-Anzahl in der Milz.

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2023

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