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Bibliografische Informationen

Titel

Wirkmechanismen von Dithranol bei Psoriasis

Kurzfassung

Zuletzt hat sich die Behandlung stark ausgeprägter Psoriasis durch die zielgerichtete Therapie mittels Antikörper gegen wichtige Zytokine erheblich verbessert. Bei leichten Formen der Psoriasis gab es jedoch nicht viele Behandlungsinnovationen, obwohl solche Patienten die Mehrheit der Fälle ausmachen. Dithranol wird seit 1916 zur Behandlung von Psoriasis genutzt und zählt nach wie vor zu den wirksamsten Optionen einer Lokaltherapie, obgleich dessen Wirkmechanismen bis heute nicht genau aufgeklärt wurden. Nach erfolgreicher Behandlung von Psoriasis mit Dithranol oder anderen Wirkstoffen, bilden sich die Hautveränderungen im besten Fall ganz zurück, aber neigen dazu nach einiger Zeit wieder an den gleichen Körperstellen aufzutreten. Bis jetzt ist noch unklar, was auf molekularer und zellulärer Ebene in der Haut zurückbleibt, das ein Wiederaufflammen der Erkrankung auslösen kann.

Ziel dieser Arbeit war es, die Wirkmechanismen von Dithranol bei Psoriasis und die physiologische Reaktion der Haut auf die Substanz zu untersuchen. Darüber hinaus wurden die neuen Daten mit veröffentlichter Literatur kombiniert, um zu klären, was trotz klinischer Ausheilung der Psoriasis in der Haut zurückbleibt. Es wurde eine klinische Studie mit 15 Psoriasis-Patienten durchgeführt, die einer topischen Behandlung mit Dithranol unterzogen wurden, und mehrere Tiermodelle wie das c-Jun/JunB- und Imiquimod-Modell verwendet. Eine Microarray-Analyse zeigte, dass in der frühen Reaktion auf Dithranol die am höchsten differenziert exprimierten Gene zu den Differenzierungswegen der Epidermis und der Keratinozyten sowie zum IL-36 Signalweg gehörten, aber nicht zur IL-17/IL-23 Achse. Dithranol führte bei Psoriasis zu einer raschen Abnahme der Expression von Genen der Keratinozyten-Differenzierung, antimikrobieller Peptide (AMP), Neutrophilen-Chemotaxis, sowie zu einer verminderten Anzahl neutrophiler Granulozyten, worauf sich mit viel Verzögerung eine verminderte Anzahl der T-Zellen in der Haut einstellte. Um die physiologische Reaktion der Haut auf Dithranol zu untersuchen, wurde gesunde Haut von Mäusen und humane xenotransplantierte Haut analysiert. Dithranol steigerte die mRNA-Expression der Gene von AMP, der Keratinozyten-Differenzierung und proinflammatorischer Zytokine. Diese transkriptionellen Veränderungen gingen einher mit Entzündung, gestörter Hautbarriere und epidermaler Hyperproliferation.

Der Wirkmechanismus von Dithranol offenbart potentielle neue Targets für zukünftige Behandlungsstrategien. Eine frühzeitige Inhibierung des Crosstalks zwischen Keratinozyten und Neutrophilen und des IL-36 Signalwegs ist entscheidend für Dithranol's rasche anti-psoriatische Wirkung. Vielversprechende Targets sind auch Keratinozyten-Differenzierungsregulatoren und AMP. In gesunder Haut löst Dithranol eine Kontaktreaktion und eine gestörte Hautbarriere aus, die über AMP und Zytokine wie IL-1β zu einer immunsuppressiven Umgebung führen könnten. Das könnte bei der Behandlung von Alopecia areata, einer Erkrankung mit scheinbar normaler Epidermis, außer veränderten Haarfollikeln, vorteilhaft sein. Eine umfassende Literaturrecherche ergab zudem, dass nach klinischem Abheilen psoriatischer Hautveränderungen noch molekulare Abdrücke in der Haut zurückbleiben und unterschiedliche Behandlungsoptionen ähnliche molekulare Reaktionen hervorzurufen scheinen. Eine rasche Verminderung von Markern der Keratinozytendifferenzierung und der epidermalen Hyperproliferation geht einher mit einer verringerten Expression von AMP und Neutrophilen-Chemotaxis, sowie verringerter Neutrophilen-Zellzahl. Dithranol unterdrückt zwar die Expression von Entzündungsgenen, wirkt sich aber nur verzögert auf die Anzahl der T-Zellen in der Haut aus. Somit ist die Hemmung des Crosstalk zwischen Keratinozyten und Neutrophilen einer der wichtigsten frühen Erfordernisse einer erfolgreichen antipsoriatischen Therapie.

Schlagwörter

Psoriasis; Dithranol; Keratinozyten, antimikrobielle Peptide, IL-36

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2021

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