| Hintergrund: Aktuelle randomisierte kontrollierte Studien zeigten, dass Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) Analoga, wie beispielsweise Liraglutid, die Nierenfunktion von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbessern können. Der zugrunde liegende Mechanismus dieser Wirkungsweise ist noch nicht vollständig geklärt. Eine mögliche Erklärung beruht auf der antiinflammatorischen Wirkung des Agonismus des GLP-1- Rezeptors (Glp1r). Aus diesem Grund untersuchten wir die antiinflammatorische Kapazität des Glp1r in einem nicht diabetischen, T-Zellen abhängigen Mausmodell der nephrotoxischen Serumnephritis (NTS).
Methoden: NTS wurde in Glp1r Knockout Mäusen sowie in Littermate-Kontrollen induziert. Zusätzlich wurde die Behandlung mit Liraglutid in C57BL/6J Mäusen mit NTS evaluiert. Für in vitro Experimente wurden Maus T-Zellen in der Anwesenheit von Liraglutid oder Vehicle stimuliert.
Ergebnisse: Glp1r Knockout Mäuse zeigten nach Induktion der NTS eine Zunahme der Neutrophilen Granulozyten und T-Zellen in der Niere im Vergleich zu der Kontrollgruppe. Gleichzeitig war die Proliferation der Splenozyten, sowie die Transkription von TH1 Cytokinen in der Milz als auch in den Lymphknoten von Glp1r Knockout Mäusen mit NTS erhöht. Jedoch zeigten histologische Untersuchungen der Niere sowie Messungen der Albuminurie keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Im Gegensatz dazu, resultierte die Liraglutid Behandlung von C57BL/6J Mäusen mit NTS in einer signifikanten Verbesserung des renalen Outcomes. Neben einem Rückgang der Albuminurie, konnte zusätzlich eine Reduktion von infiltrierenden T-Zellen und Makrophagen in der Niere sowie eine Reduktion der Transkription von renalen TH1 Cytokinen beobachtet werden. Da Glp1r Knockout Mäuse durch die Behandlung mit Liraglutid nicht vor NTS geschützt werden konnten, sind die positiven Effekte von Liraglutid auf die Niere Glp1r abhängig. In vitro Experimente zeigten, dass stimulierte T-Zellen in der Anwesenheit von Liraglutid eine verminderte Proliferation und Il-6 Produktion aufweisen. Zusätzlich blockierte Liraglutid die Glykolyse und führt zu einer reduzierten Expression von Glut1 mRNA in T-Zellen.
Schlussfolgerung: Unsere Daten unterstützen die Hypothese, dass der Agonismus von Glp1r durch seine antiinflammatorischen Eigenschaften, die Mäuse vor einer T-Zell abhängigen Glomerulonephritis schützt. Ein möglicher Mechanismus wäre, dass der Glp1r Agonismus die T-Zell Proliferation inhibiert. Aus diesem Grund, kann Liraglutid, ein Glp1r Agonist, als neuer therapeutischer Ansatz in der Behandlung von T-Zell abhängigen Erkrankungen bedacht werden.
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