Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Die Rolle des Prostaglandin E2-Rezeptor 4 (EP4) im Mausmodell der Nephrotoxisches Serum Nephritis.

Kurzfassung

Es ist bekannt, dass Prostaglandin E2 (PGE2) entzündliche und vaskuläre Signale moduliert. Selektive Agonisten oder Antagonisten von einzelnen PGE2 Rezeptorsubtypen (E-Typ-Prostanoid-Rezeptoren, EP) könnten vielversprechende neue therapeutische Optionen bei immunvermittelten Erkrankungen wie der Glomerulonephritis sein. Daher haben wir den therapeutischen Effekt eines selektiven EP4 Rezeptor Agonisten und Antagonisten im Mausmodell der nephrotoxischen Serumnephritis (NTS) untersucht. Es erfolgte eine in-vivo-Behandlung mit zwei verschiedenen Dosierungen eines EP4-Agonisten (ONO AE1-329 [280 oder 1000 ug/kg Körpergewicht/Tag]), sowie Antagonisten (ONO AE3-208 [10 mg/kg Körpergewicht/Tag]) oder Vehikel für 10 oder 14 Tage nach NTS Induktion. Darüber hinaus wurde EP4 in murinen distalen Tubuluszellen stimuliert oder blockiert. In vivo führte die höhere Dosis des EP4-Agonisten zu einem verbesserten NTS-Phänotyp. Es zeigte sich eine verminderte renale Immunzellinfiltration; dies könnte auf eine Minderperfusion der Niere im Rahmen der rezidivierenden hypotensiven Episoden durch die höhere Dosis des EP4-Agonisten zurückgeführt werden, im Sinne einer ischämischen Präkonditionierung. Darüber hinaus erhöhte es signifikant die in vivo und in vitro Proliferation von distalen Tubuluszellen. Diese Wirkungen waren dosisabhängig, da die Behandlung mit dem Niedrigdosis-Agonisten zu weniger ausgeprägten Hypotonie-Episoden und einem mit Vehikel-Kontrollen vergleichbaren Phänotyp führte. Interessanterweise hatte die Behandlung mit EP4-Antagonisten keine Auswirkungen auf den Blutdruck und verbesserte ebenfalls den NTS-Phänotyp signifikant. Außerdem wurde der verbesserte NTS-Phänotyp auch beobachtet, wenn die Behandlung 4 Tage nach der NTS-Induktion begonnen wurde. Es verringerte die Expression (C-x-c-Motiv Chemokin-Ligand) in Tubuluszellen, wodurch sich die Neutrophilen-Infiltration in das Interstitium der Niere vermindert zeigte. Zusammengefasst sind die blutdrucksenkenden Effekte des EP4-Agonisten ein limitierender Faktor für einen therapeutischen Einsatz. Im Gegensatz dazu, hat der EP4-Antagonist keine Wirkung auf den Blutdruck und verbessert den NTS-Phänotyp durch Verringerung der CXCL1- und CXCL5-Produktion in tubulären Zellen gefolgt von einer reduzierten renalen Infiltration von neutrophilen Granulozyten.

Schlagwörter

glomerulonephritis, immunecells, prostanoids, tubular cells

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2019

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