| Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Rolle verschiedener T Zell Subpopulationen in zwei verschiedenen Modellen experimenteller Nieren- erkrankungen.
Als Nephrokalzinose werden ektop auftretende Verkalkungen im renalen Parenchym verstanden, wie sie unter anderem beim primärem Hyper- aldosteronismus, der akuten Phosphatnephropathie und der renal-tubulären Azidose auftreten. Um einen möglichen Beitrag verschiedener T Zell Populationen zur Pathogenese dieser Erkrankung zu untersuchen, verwendeten wir ein Mausmodell einer beschleunigten Nephrokalzinose und dystrophen kardialen Kalzinose in weiblichen DBA/2 Mäusen. CD3+ T Zellen oder regulatorische T Zellen wurden in weiblichen DBA/2 Mäusen durch Injektion mit einem anti-CD3 oder anti-CD25 monoklonalem Antikörper depletiert und mit Isotyp-behandelten Tieren verglichen. Nach dieser immunomodulatorischen Behandlung, wurden die DBA/2 Mäuse für 9 Tage mit hoch-phosphathältiger Nahrung gefüttert und anschließend das Ausmaß der ektopen Kalzifikation mittels Mikro-Computertomografie quantifiziert. Die Effizienz der jeweiligen Depletion wurde mittels Flusszytometrie von Splenozyten überprüft. Die hoch-phosphathältige Nahrung ging mit dem deutlichen Phänotyp einer Nephrokalzinose und dystrophen kardialen Kalzinose einher. T Zell-Depletion führte zu einer signifikant stärker ausgeprägten renalen Kalzifikation. Weiters verschlechterte Treg Depletion den Phänotyp der akuten Phosphatnephropathie ebenfalls deutlich und führte auch zu signifikant höherer Mortalität. Die zwei immunmodulatorischen Behandlungen hatten keinen Einfluss auf das Ausmass der kardialen Verkalkung. Semiquantitiative histologische Auswertung von Alizarin-Rot gefärbten Nieren gestätigte die Mikro-CT Messungen.
Bei TH9 Zellen handelt es sich um eine rezent beschrieben T Zell Subpopulation, die sich durch die starke Sekretion von Interleukin 9 (IL-9) auszeichnet. Da es sich bei IL-9 um ein den TH2 Zellen zugeordnetes Zytokin handelt, wurden TH9 Zellen bis jetzt vor allem mit Erkrankungen des allergischen Formenkreises in Verbindung gebracht. IL-9 verstärkt die Aktivierung von TH17 Zellen und fördert Treg Funktion und Mastzellproliferation. Bis dato ist es unbekannt ob und welche TH9 Zellen in der Nephritis spielen. In der vorliegenden Arbeit, beschäftigten wir uns daher weiters mit der Rolle von TH9 Zellen in der nephrotoxischen Serumnephritis (NTS).
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Es zeigte sich, dass sich in gesunden, nicht-nephritischen Mäusen TH9 Zellen vor allem in den Lymphknoten finden. Nach der Induktion des NTS Modells, zeigte sich eine signifikante Zunahme von TH9 Zellen und der TH9-assoziierten Chemokine CCL17 und CCL22 in der Niere. Die verhielt sich spiegelbildlich zu deren Abnahme in den sekundären lymphatischen Organen. Um die funktionelle Rolle von TH9 Zellen in der NTS genauer zu untersuchen, induzierten wir das Modell in IL-9 Knock-out (IL- 9-KO) und Wildtyp (WT) Mäusen. Nach 14 Tagen, zeigten IL-9-KO Mäuse signifikant geringere Albuminurie, histologische Schäden und Leukozyteninfiltration in der Niere. Durch den Transfer von in vivo TH9 polarisierten naiven T Zellen, ließ sich der in WT Tieren beobachtete Phänotyp wieder komplett herstellen, v.a. in Bezug auf die renale Zellinfiltration.
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Dissertation die bedeutende Rolle zweier T Zell Populationen in verschiedenen Modellen experimenteller Nierenerkrankungen. Zunächst untersuchten wir die Rolle von T Zellen, vor allem von Tregs in der Pathogenese der Nephrokalzinose und zeigen die Tatsache auf, dass die begleitend auftretende Entzündung das Fortschreiten der ektopen Verkalkung in der Niere beschleunigt. Außerdem, zeigen wir, dass TH9 Zellen eine bedeutende Rolle in der Entstehung der NTS haben, was sich in unseren Versuchen durch die TH9 Migration zur Niere erklären lässt, was im weiteren Verlauf durch die Sekretion von CCL17 und CCL22 zur Rekrutierung von CCR4+ Zellen führt. |
