| Endothelzellen, die innerste Schicht aller Blutgefäße, können im Verlauf einer SARS-CoV2 Infektion stark beeinträchtigt werden. Anhaltende endotheliale Fehlfunktion, ein charakteristisches Merkmal von Long-COVID, wurde mit der Entwicklung von progressiver Lungenfibrose in Verbindung gebracht. Etwa 25% der schweren COVID-19-Fälle sind davon betroffen. Progressive Lungenfibrose ist ebenso eine zentrale Komponente zahlreicher anderer chronischer Lungenerkrankungen, wie z.B. idiopathische Lungenfibrose, systemische Sklerose oder allergische Alveolitis. Alle diese fibrotisierenden interstitiellen Lungenerkrankungen teilen endotheliale Fehlfunktionen, die sich zum Beispiel als Gefäßumbau und daraus resultierender pulmonaler Hypertonie, Koagulopathie, Integritätsverlust, Hyperaktivierung und Entzündung sowie erhöhte Angiogenese oder dem Absterben von Gefäßen manifestieren können. Bisher konzentrierte sich die Forschung hauptsächlich auf die Rolle von Epithelzellen und Fibroblasten in der Pathogenese der progressiven Lungenfibrose, während Endothelzellen wenig erforschtes zelluläres Kompartiment darstellen. Basierend auf den Beobachtungen in COVID-19, vermuten wir, dass das vaskuläre Endothel eine zentrale Rolle in der Pathogenese von progressiver Lungenfibrose spielt. Durch die Untersuchung von Lungengewebe, sowie Plasmaproben von schwer erkrankten COVID-19-Patienten bestätigten wir, dass das Endothel signifikant von SARS-CoV-2 beeinträchtigt ist. Dies äußerte sich in einer starken Hochregulierung mehrerer endothelbezogener Integritäts- und Aktivierungsmarker (z.B. ICAM-1, vWF, VEGFR-2, VCAM-1, E-Selektin, CD31 IL-6 oder MCP-1) in den Lungen von COVID-19 Patienten sowie im Plasma infizierter Personen. Unsere anschließende Analyse des Endothels in mit interstitieller Lungenerkrankung-assoziierter Fibrose zeigte ähnliche Ergebnisse. Zusammenfassend zeigen wir basierend auf Lungentransplantat-Proben, Patientenplasma, isolierten pulmonalen Arterienendothelzellen und einem öffentlich zugänglichen Microarray Dataset, dass die Struktur und Funktion von Endothelzellen in fibrotischen Lungen signifikant verändert sind. Auf struktureller Ebene beobachteten wir geschwollene, unregelmäßig geformte Endothelzellen, die den Eindruck einer Hyperaktivierung vermittelten. Die Hyperaktivierung wurde durch unsere in-vitro-Analyse weiter bestätigt. Hier beobachteten wir eine erhöhte Sensitivität gegenüber pro-inflammatorischer Stimulantien und eine erhöhte Adhäsion von Immunzellen an Endothelzellen aus fibrotischen Lungen. Dies ging mit einer ausgeprägten Beeinträchtigung der Integrität einher, die sich in einer reduzierten Barrierefunktion sowie einem Verlust der typischen Endothelzell-Anordnung in-vitro ausdrückte. Darüber hinaus zeigten wir in einem in-vivo Mausmodell, dass diese Veränderungen bereits zu Beginn der Krankheit erkennbar sind. Unsere Ergebnisse bestätigen die Beeinträchtigung der Endothelzellen in der PF-Pathogenese und legen nahe, dass die Wiederherstellung der vaskulären Homöostase eine neuartige Therapiestrategie darstellen könnte. |
