Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

EVALUIERUNG NEUER THERAPEUTISCHER OPTIONEN IN NIERENERKRANKUNGEN - DIE ROLLE DER MILZ IN DER PATHOGENESE DER NEPHROTOXISCHEN SERUM NEPHRITIS

Kurzfassung

Einleitung: Viele PatientInnen mit Glomerulonephritis müssen auch heute trotz vorhandener Therapiemöglichkeiten mit dem Eintreten eines terminalen Nierenversagens rechnen. Vorhandene therapeutische Möglichkeiten und vor allem Nierenersatzverfahren sind mit multiplen Komplikationen sowie einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität verbunden. Aus diesem Grund werden experimentelle Tiermodelle wie das der nephrotoxischen Serum Nephritis (NTS) verwendet, um neue therapeutische Optionen, aber auch pathophysiologische Grundlagen der Erkrankung zu erforschen. Sekundär lymphatische Organe wie der Lymphknoten werden in der NTS als Orte von Immunregulation und -initiation, aber auch der Dysregulation von peripherer und zentraler Immuntoleranz gesehen. Die Rolle der Milz war bisher im Modell der NTS allerdings unvollständig geklärt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden deshalb funktionelle und strukturelle Veränderungen der Milz im Verlauf der NTS, sowie der Effekt einer operativen Splenektomie in diesem Modell evaluiert.

Methoden: Gesunde C57BL/6 Mäuse sowie Mäuse mit NTS an Tag 14 und Tag 28 wurden hinsichtlich Histopathologie und in die Milz infiltrierender Zellen evaluiert. Zusätzlich wurden durchflusszytometrische Daten für hämatopoetische Vorläuferzellen von gesunden, immunisierten und nephritischen Mäusen an Tag 14 erhoben. Weiters erfolgte eine Splenektomie oder Schein-Operation in C57BL/6 Mäusen und die NTS wurde nach einer zweiwöchigen Rekonvaleszenzphase induziert.

Ergebnisse: Im Verlauf der NTS zeigte sich bis Tag 14 eine stetige Zunahme von Milzgewicht und - größe. Allerdings zeigten splenektomierte Mäuse keine Unterschiede hinsichtlich Albuminurie an Tag 7 und 14 sowie PAS-positiven Ablagerungen im Vergleich zu scheinoperierten Mäusen. In die Niere infiltrierende CD4+ und CD8+ T Zellen, CD68+ Makrophagen und Ly6G+ neutrophile Granulozyten präsentierten sich unverändert zwischen den beiden Gruppen. Im Serum zirkulierende Maus anti-rabbit IgG, IgG Subklassen sowie rabbit IgG Titer waren gleich ausgeprägt. Allerdings zeigte sich eine über den Zeitverlauf der NTS bis Tag 28 zunehmende Anämie, welche sich nach Splenektomie bis Tag 28 zunehmend ausgeprägter präsentierte. Während CD4+CD69+ und CD8+CD69+ Zellen in der Milz nicht zur ihrer Gewichtszuname beitrugen, fand sich ein deutlicher Anstieg an F4/80+ Zellen als Indikatoren der roten Pulpa. Ebenso fanden sich vermehrt Megakaryozyten (CD41+) und erythroide (Ter119+) Vorläuferzellen im Sinne einer extramedullären Hämatopoese in der Milz immunisierter und nephritischer Mäuse. Während Zellen der erythroiden Linie im Knochenmark abnahmen stand die Ausbildung der extramedulläre Hämatopoese in der Milz in Zusammenhang mit der CXCR4/CXCL12 Achse. Dies konnte durchflusszytometrisch für nephritische und immunisierte Mäuse bestätigt werden. Die inflammatorischen Zytokine IFN-γ, Il-6 und TNF-α zeigten sich im Serum immunisierter und nephritischer Mäuse an Tag 14 erhöht.

Schlussfolgerung: In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Milz keinen Beitrag zur Pathogenese der NTS leistet jedoch als Ort extramedullärer Hämatopoese fungiert. Diese extramedulläre Hämatopoese steht in Zusammenhang mit inflammatorischen Zytokinen, welche im Rahmen chronisch inflammatorischer Prozesse einen suppressiven Effekt auf das Knochenmark ausüben.

Schlagwörter

Glomerulonephritis, Milz, Nephrotoxische Serum Nephritis, extramedulläre Hämatopoese

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2017

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