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Bibliografische Informationen
 Neue pharmakologische Ansätze in der Therapie von Insomnien  
 Einleitung

Obwohl die Prävalenz von Schlafstörungen hoch ist, verfügen bestehende Schlafmedikamente oft nur über eine eingeschränkte Effektivität oder Nutzbarkeit, wodurch großes Interesse an der Entwicklung neuer Wirkstoffe besteht. In dieser Hinsicht haben sowohl das Orexin- als auch das Melanin-Concentrating Hormone (MCH)-System großes Potential.

Die Orexin-Rezeptoren 1 und 2 sind G-Protein-gekoppelte-Rezeptoren, die im Gehirn exprimiert sind. An ihnen binden die Liganden Orexin A und B, die im Hypothalamus gebildet werden und eine aktivitätssteigernde Wirkung besitzen. Durch eine pharmakologische Antagonisierung dieser beiden Rezeptoren kann eine schlaffördernde Wirkung erreicht werden.

MCH hingegen ist ein Neuromodulator, der an multiplen physiologischen Funktionen wie der homöostatischen Energieregulation und am Essverhalten beteiligt ist. MCH-Peptide binden an den G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren MCH-Rezeptor 1 und 2 und üben eine schlaffördernde Wirkung aus. Sie zeigen eine maximale Aktivität während des REM-Schlafs, während sie als Gegenspieler der Orexin-Neurone im Wachzustand inaktiv sind.

In dieser Arbeit sollen sowohl das Potential als auch die Grenzen und Risiken der therapeutischen Beeinflussung dieser beiden neu beforschten Systeme aufgezeigt werden.



Material und Methoden

Mittels eines narrativen Literaturreviews werden in dieser Diplomarbeit potenzielle pharmakologische Ansatzpunkte zur Therapie von Insomnien erarbeitet. Es werden sowohl physiologische Grundmechanismen als auch klinische Studien und pharmakologische Wirkmechanismen der dualen Orexin-Rezeptor-Antagonisten sowie des MCH-Systems erläutert.



Ergebnisse

Der duale Orexin-Rezeptor-Antagonist Daridorexant führte in der Phase-III-Studie von Mignot et al. in einer Dosis von 50 mg im Vergleich zu Placebo zu einer verminderten nächtlichen Wachliegezeit, einer erhöhten subjektiven totalen Schlafenszeit und einer reduzierten Latenzzeit bis zum Eintreten eines persistierenden Schlafs. Darüber hinaus verbesserte sich die Punktezahl des Scores, der die Schwere der Insomnie misst sowie die Ergebnisse des Fragebogens, der die Tagessymptome und Einflüsse der Insomnie befragt. Nebenwirkungen traten in 38% der Fälle auf, während in der Placebo-Gruppe 34% der Proband*innen unerwünschte Wirkungen verzeichneten. Zu den häufigsten Nebenwirkungen in beiden Gruppen zählten Nasopharyngitiden, Somnolenz und Kopfschmerzen. Hinweise für ein Abhängigkeitspotential, Rebound-Phänomen oder eine Veränderung der Schlafarchitektur konnten nicht detektiert werden. Im Vergleich der Wirkungen von Daridorexant und Zolpidem konnten in der Phase-II-Studie von Dauvilliers et al. ähnliche Verbesserungen der Schlafparameter nach zwei und vier Wochen beobachtet werden.

Die Aktivierung des MCH-Systems konnte in diversen experimentellen Studien eine schlaffördernde Wirkung aufzeigen. Mittels optogenetischer Aktivierung von MCH-Neuronen konnte bei Mäusen eine Induktion des non-REM- und REM-Schlafs beobachtet werden. Eine bilaterale Mikroinjektion des MCH-Peptids in den horizontalen Schenkel des Diagonalen Bandes von Broca bei Ratten zeigte ebenso positive Effekte auf die Schlafvariablen, wodurch sowohl eine signifikante Verringerung der Wachheit als auch eine signifikant reduzierte REM-Schlaf-Latenz, eine erhöhte REM-Schlafdauer und eine erhöhte Anzahl an REM-Schlaf-Episoden beobachtet werden konnte. Eine beidseitige Verabreichung von MCH in die ventro- und dorsolaterale Area praeoptica bei Ratten konnte eine Förderung des non-REM-Schlaf auslösen, ohne Einfluss auf den REM-Schlaf zu nehmen. MCH-Rezeptor 1 -Knockout-Mäuse, deren MCHR1-Gen deletiert wurde, zeigten paradoxerweise eine Erhöhung des REM-Schlafs, das durch sekundäre Mechanismen von MCH-beeinflussten Funktionen oder durch einen kompensatorisch entwickelten Mechanismus durch die Gen-Deletion entstehen, verursacht sein könnte.



Diskussion

Der duale Orexin-Rezeptor-Antagonist Daridorexant konnte in klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien eine bessere schlaffördernde Wirkung als Placebo zeigen, die mit der Wirkung von Zolpidem vergleichbar war. Durch das Fehlen von Morgenschläfrigkeit, Entzugssymptomen, Toleranzentwicklung oder Abhängigkeit bietet sich Daridorexant als eine potente, aber nebenwirkungsmilde Alternative zu den herkömmlichen Schlafmedikamenten an. Allerdings sollte ein längeres Beobachtungsintervall zur Prüfung der Sicherheit bei einer längeren Einnahmeperiode von über einem Jahr erfolgen und angesichts der hohen Kosten eine kritische Kosten-Nutzen-Abwägung erfolgen.

Studien mit MCH-agonistischen Interventionen konnten häufig schlaffördernde Effekte beobachten. Allerdings wird der genaue Wirkmechanismus von MCH noch nicht zur Gänze verstanden. Aufgrund der Wirkungen von MCH auf den Metabolismus treten zudem weitere unerwünschte Wirkungen auf, wodurch die Entwicklung einer rein schlaffördernden Substanz erschwert wird.  
 sleep disorders, circadian rhythm, daridorexant, dual orexin-receptor-antagonist, DORA, melanin-concentrating hormone, MCH  
 
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 Pharmakologie
Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Tiefenthaller, Theresa
Betreuende Einrichtung / Studium
  Lehrstuhl für Pharmakologie
 UO 202 Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Farzi, Aitak; Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr.med.univ. PhD.