| Über mehrere Signalwege interagieren das periphere Immunsystem und das Gehirn kontinuierlich miteinander. So induzieren viszerale Entzündungen nicht nur eine Immunantwort in der Peripherie, sondern auch die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und anderen Modulatoren im Gehirn. Diese Mechanismen gehen mit Verhaltensänderungen wie beispielsweise reduziertes exploratorisches Verhalten in neuer Umgebungen einher. Obwohl dieses Verhalten während einer akuten Infektion als adaptive Reaktion die Eliminierung des Pathogens unterstützt, kann die übermäßige oder chronische Stimulation der Immun-Hirn-Achse neuropsychiatrische Folgen haben. So gibt es eine Gruppe an Patient*innen mit neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Depressionen, die erhöhte Entzündungswerte sowie eine aktivierte Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HHN)-Achse aufweisen und schlechter auf herkömmliche Behandlungen reagieren. Deshalb wird zurzeit intensiv nach Strategien gesucht, um die Übertragung proinflammatorischer Signale von der Peripherie ins Gehirn einzuschränken.
Die meisten Forschungsarbeiten zum Thema Immun-Hirn-Achse haben sich bisher mit den Auswirkungen peripher applizierter bakterieller Faktoren auseinandergesetzt. Dazu wird Versuchstieren ein Bestandteil der äußeren Membran gramnegativer Bakterien injiziert, sogenannte Lipopolysaccharide (LPS), die den „Toll-like receptor 4“ (TLR4) aktivieren. Über andere mikrobielle Faktoren, beispielsweise viraler Herkunft, ist in diesem Zusammenhang noch vergleichsweise wenig bekannt. Deshalb war das erste Ziel dieser Dissertation, die akuten (neuro-) immunologischen und verhaltensverändernden Effekte eines peripher in Mäuse injizierten viralen Faktors zu untersuchen. Dazu wurde das dsRNA Molekül „polyinosinic:polycytidylic acid“ (Poly(I:C)), das TLR3 aktiviert, in einer Dosierung von 12 mg/kg eingesetzt. Zusätzlich wurde analysiert, ob Poly(I:C) das Verhalten der Mäuse langzeitig verändert und etwa Ängstlichkeit oder depressionsähnliche Zustände verursacht, wie es bei LPS Behandlung beobachtet wurde. In weiteren Versuchen wurde elaboriert ob intermittierendes Fasten die Effekte von Poly(I:C) einschränken könnte, da diese Intervention in anderen Entzündungs-Modellen vorteilhafte Auswirkungen aufweist. Zusätzlich wurde analysiert, ob die intranasale Gabe des antiinflammatorisch wirkenden Neuropeptid Y (NPY) in einer Dosierung von 100 µg die Aktivierung der Immun-Hirn-Achse durch periphere Applikation von LPS nach 3 und 21 Stunden positiv beeinflussen kann.
Die Versuche zeigen, dass Poly(I:C) klare, krankheitsbezogene Verhaltensänderungen induziert, die nach etwa 4 Stunden ihren Höhepunkt erreichen und ohne beobachtbare Langzeiteffekte abklingen. In den Experimenten zum Wirkungsausmaß von peripher injiziertem Poly(I:C) und LPS wurde erhoben, dass eine vergleichsweise hohe Dosis des viralen Faktors notwendig ist, um annähernd gleich starke Verhaltenseffekte wie mit LPS zu erzielen.
Überraschenderweise verstärkte vorausgehendes Fasten die akuten Auswirkungen von Poly(I:C) auf Verhaltensebene und es wurden erhöhte Werte zirkulierender Zytokine (IL-6, IFN-γ, TNF-α, IFN-α, MCP-1, IL-10) im Blut gemessen. Im Gegenzug schwächte eine intranasale Vorbehandlung der Mäuse mit NPY die akuten Verhaltensänderungen nach LPS-Injektion ab und verringerte den LPS-induzierten Gewichtsverlust. Zusätzlich wurde durch die Gabe des Neuropeptids einer übermäßigen Aktivierung der HHN-Achse entgegengewirkt, gemessen an den geringeren Kortikosteron-Werten im Blut nach 21 Stunden.
Zusammengefasst zeigt diese Studie, dass intermittierendes Fasten das durch TLR3-Stimulation hervorgerufene Krankheitsverhalten verstärkt und dieser Effekt wahrscheinlich durch die erhöhten Zytokinwerte im Blut verursacht wird. Zudem konnte gezeigt werden, dass intranasal appliziertes NPY in der Lage ist verhaltensbezogene und die HHN-Achse betreffende Auswirkungen von LPS abzuschwächen. |
