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Dissertation - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 Eisendynamik im Alter und bei Alzheimer verstehen:Erkenntnisse aus Post-Mortem-Analysen und Gehirnschnittkulturen  
 Die Ansammlung von Eisen im Gehirn steht im Zusammenhang mit Alterung und neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit (engl. Alzheimer’s disease, AD). Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von Eisenüberschuss im Gehirn auf verschiedene Zelltypen bei Alterung und AD zu untersuchen. Zunächst wurden Proben aus dem postmortalen menschlichen Gehirn mit drei verschiedenen Methoden untersucht, nämlich der analytischen elektronenmikroskopie zur Lokalisation und Quantifizierung des Eisenspeicherproteins Ferritin, sowie der Massenspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma und der quantitativen Magnetresonanztomographie zur Bestimmung der Gesamteisenkonzentration. Zum ersten Mal konnte gezeigt werden, dass bei Ansteigen der Gesamtferritinkonzentration die Ferritinkonzentration in Neuronen im Vergleich zu Gliazellen deutlich zunahm. Diese Erkenntnisse werden zum Verständnis der Eisenverteilungsmuster bei älteren Menschen und ihrer Auswirkungen auf neurodegenerative Erkrankungen wie AD beitragen.



Weiters wurde die Rolle von Eisenüberschuss bei AD untersucht. Ein dafür geeignetes Modell der organotypischen Hirnschnittkultur (engl. organotypic brain slice culture, OBSC) wurde entwickelt. Unter mehreren Probenquellen war dafür der Hippocampus aus postmortalen menschlichen und Hausschwein- Gehirnproben am besten geeignet. Zur Untersuchung des Zusammenspiels zwischen Eisen und Beta-Amyloid, lösten wir - mit Eisencitrat - eine Eisenüberladung aus, und induzierten - mithilfe von synthetischem Aβ 1-42-Peptid (Aβ) -Aggregate aus Amyloid-Beta (Aβ)-Fibrillen. Negativkontrast- Elektronenmikroskopie zeigte einen temperaturabhängigen Einfluss von Fe-Citrat auf die Aggregation von Aβ-Peptiden zu reifen fibrillären Netzwerken. Erstmals konnten wir zeigen, dass Neuronen, nicht aber Gliazellen das Aβ internalisierten. Lebend-/Tot-Zytotoxizitätstests und LDH-Tests zeigten sowohl nach Eisencitrat- als auch nach Aβ-Behandlung in Neuronen, nicht aber in Gliazellen, einen erhöhten Zelltod. Der höchste Neuronenverlust trat bei einer Kombination aus Fe-Citrat und Aβ auf, was darauf hindeutet, dass Eisen die toxischen Wirkungen von Aβ verstärkt.



Während sich viele Studien hauptsächlich auf den Aβ-induzierten neuronalen Verlust konzentrieren, ohne die Rolle von Eisen zu berücksichtigen, wirft unsere Untersuchung Licht auf die Ex-vivo-Wirkungen von Fe-Citrat auf Aβ direkt im menschlichen Hippocampus, gestützt durch Befunde am Hausschwein. Unsere Ergebnisse verdeutlichen den Einfluss von Eisen auf die Bildung reifer Aβ-Aggregate, was zu Toxizität und neuronalem Verlust führt.

 
 Organotypische Hirnschnittkultur; Menschliches Gehirn; Alzheimer-Erkrankung; Altern; Ferritin; Schweinehirn; Hippocampus; Eisencitrat; Eisenüberlastung; Amyloid-Beta-Fibrillen; Neuronen; analytische Elektronenmikroskopie; Ex-vivo; Autolyse; Obduktion; Aβ-Internalisierung; Zytotoxizität  
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Sunkara, Sowmya
Betreuende Einrichtung / Studium
  Lehrstuhl für Zellbiologie, Histologie und Embryologie
 UO 094 202 PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Leitinger, Gerd; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Mag. Dr.rer.nat.
  Patz, Silke; Sen.Scientist Priv.-Doz. Dr.rer.nat.
  Sattler, Wolfgang; Ao.Univ.-Prof. Mag. Dr.rer.nat.