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Bibliografische Informationen
 Endotheliale Dysfunktion in Morbus Fabry  
 Einleitung: Morbus Fabry ist eine seltene lysosomale Speicherkrankheit, die durch pathogene Varianten des GLA-Gens verursacht wird. Dieses Gen kodiert für das Enzym alpha-Galactosidase (AGAL), welches für den Abbau von Globotriaosylceramid (Gb3) erforderlich ist. Mangel an AGAL führt zu einer Anhäufung von Gb3 in verschiedenen Zellen und Geweben. In der Regel sind die Endothelzellen betroffen, wobei ihre Beeinträchtigung zu einer endothelialen Dysfunktion (ED) führen kann. Obwohl bei Männern aufgrund der X-chromosomalen Vererbung meist schwerere Fälle auftreten, können auch Frauen schwerwiegende Symptome aufweisen, wenn auch mit einer geringeren Gb3-Akkumulation. Interessanterweise zeigen auch Patienten, unter Enzymersatztherapie (ERT) erhalten, ED-assoziierte Symptome. Dies deutet darauf hin, dass die endotheliale Dysfunktion bei Morbus Fabry nicht ausschließlich auf die Gb3-Speicherung zurückzuführen ist, sondern möglicherweise weitere pathophysiologische Mechanismen eine Rolle spielen, die noch erforscht werden müssen.

Methoden: Diese Literaturübersicht gibt einen Überblick über die vorhandene Literatur in der PubMed-Datenbank. Es wird eine systematische Suche mit Hilfe von Schlüsselwörtern durchgeführt, wobei der Schwerpunkt auf Forschungsarbeiten liegt, die sich auf den Menschen oder in vitro Modelle beziehen.

Ergebnisse: Die Mehrheit der Patienten zeigte klinische Veränderungen, die mit einer ED in Zusammenhang stehen. Gb3-Akkumulation in Endothelzellen wurde am häufigsten berichtet, wobei Frauen weniger betroffen waren. Eine ERT führte zu einer effizienten Gb3 Reduktion, obwohl andere klinische Aspekte nicht verbessert wurden. Zahlreiche Marker der ED waren bei beiden Geschlechtern verändert, und die meisten Patienten zeigten nach der ERT keine Verbesserung. Die Genotypen Daten wurden analysiert und mit dem phänotypischen Auftreten der ED in Verbindung gebracht, führten jedoch zu keinen signifikanten Ergebnissen. Der größte Teil der untersuchten Genotypen entfiel auf Missense-Genvarianten. Berichte über diverse in vitro Modelle von Morbus Fabry wurden gefunden, die ED-Merkmale aufweisen. Zudem wurden epigenetische Veränderungen wie DNA-Methylierung oder erhöhte MikroRNA-Spiegel beobachtet. In in silico Modellen konnten potenzielle Modifikatorgene und Hochrisikomarker für zelluläre Schäden festgestellt werden. Nach einer ERT wurden häufig Anti-Drug-Antikörper nachgewiesen.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse deuten auf eine ähnliche Entwicklung der ED bei Frauen und Männern hin, unabhängig von der sichtbaren Gb3-Speicherung. Zudem weisen die Daten auf eine geringe Wirksamkeit der ERT bei der Verbesserung der ED hin. Dies könnte auf eine verbleibende Gb3-Akkumulation in anderen Zellentypen oder auf epigenetische Veränderungen in den Endothelzellen zurückzuführen sein, die durch die ERT nicht rückgängig gemacht werden. Eine frühzeitige ERT und Verhinderung der Gb3-Akkumulation wurde mit besseren Ergebnissen in Verbindung gebracht und sollte in Betracht gezogen werden. Es lagen nicht genügend Daten vor, um den Genotyp mit dem Phänotyp der ED zu korrelieren. Zur weiteren Erforschung dieser Hypothesen sowie zur Validierung relevanter Marker, sind sowohl mehrere der vorgeschlagenen FD-In-vitro-Krankheitsmodelle sowie in vivo Studien mit größeren Kohorten durchgeführt werden.  
 Morbus Fabry; Alpha-Galaktosidase A; Globotriaosylceramid; endotheliale Dysfunktion; Entzündung; Endothel; Enzymersatztherapie; Biomarker; Genetik  
 
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 Humangenetik
 Kinderheilkunde
 Kreislauferkrankungen
 Stoffwechselerkrankungen
Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Regenstein, Gregor
Betreuende Einrichtung / Studium
  Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde
 UO 202 Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Tokic, Silvija; Priv.-Doz. Dipl.-Ing. PhD.
  Schlagenhauf, Axel; Research Prof. Priv.-Doz. Mag.rer.nat. Dr.scient.med.