Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

DIE ROLLE DES STICKSTOFFMONOXID BEI CEREBRALEN SCHÄDEN VERURSACHT DURCH VERLETZUNGEN

Kurzfassung

Stickstoffmonoxid (NO) ist ein ungewöhnlicher interzellulärer Botenstoff und freies Radikal. Es ist bereits bekannt, dass NO eine Vielzahl von unterschiedlichen zellulären Prozesse reguliert wie z.B. die Lebensfähigkeit der Zelle, Proliferation, mitochondrialen Energiehaushalt und Zelltod. Des Weiteren, wirkt NO auf physiologische Prozesse ein, wie z.B. auf die kardiovaskulären Antworten, sympathische und parasympathische Nervaktivitäten, Schlaf und Hungergefühl, die alle durch das Zentrale Nervensystem (ZNS) reguliert werden. Im geschädigten Gehirn wurde NO stets mit Folgeschäden, sogenannte sekundäre Schäden, in Verbindung gebracht. Die durchschnittliche NO-Konzentration in verschiedenen Gehirnregionen vor und nach einem Schädelhirntraumata (SHT) und die Rolle von NO in der mitochondrialen Dysfunktion nach einem SHT sind jedoch noch nicht geklärt. Auch ist die Veränderung des NO Metabolismus aufgrund von SHT in entfernteren Organen wie Herz und Leber ist noch nicht erforscht.
In dieser Studie wurden NO Veränderungen im Gehirn, Leber und Herz nach einem Schädelhirntraumata gemessen. Des Weiteren wurde untersucht, ob es einen möglichen Zusammenhang zwischen schädlichen und nützlichen Effekten von NO nach SHT gibt.
Hier zeigen wir zum ersten Mal, dass sich die Menge vom basalen NO zwischen gesunden Kortex (0.44 ±0.04 μM), Hippocampus (0.26 ±0.03 μM) und Cerebellum (1.24 ±0.08 μM) signifikant unterscheiden. Innerhalb der ersten 4 Stunden eines schweren Lateral Fluid Percussion Verletzung kommt es in diesen Regionen nahezu zu einer Verdopplung der NO Konzentration, wobei die regionalen NO Konzentrationsunterschiede erhalten bleiben. SHT induzierte NO Produktion wurde mit erhöhter relativer Expression der induzierbaren NO Synthase (iNOS) in ipsilateralen aber nicht in contralateralen Regionen in Verbindung gebracht. Aufgrund des kurzzeitigen Anstiegs der NO Konzentration kommt es zu einer andauernden Nitrierung von Tyrosinresten rund um die Verletzungsstelle. Der nitrosative Stress-assoziierte Zellverlust durch Apoptose und Rezeptor-interagierender Serin/Threonin-Proteinkinase 3 (RIPK3)-vermittelte Nekrose wurden auch nur im ipsilateralen Kortex beobachtet, trotz gleich hoher NO Levels im contralateralen Kortex. Die NO-vermittelte Verschlechterung des mitochondrialen Zustands 3 der Atmungskontrolle war vorübergehend und auf den ipsilateralen Kortex begrenzt. Außerdem, wurde eine solche Verschlechterung nur mit mitochondrialen
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Komplex I abhängigen Substraten beobachtet. Dabei war die Erniedrigung des gemessenen Zustands 3 über das Substrat Glutamat stärker als bei der Messung mit dem Substrat Pyruvat. Dies lässt vermuten, dass speziell die Katalyse von Glutamat im Tricarbonsäurezyklus durch SHT-induziertes NO im verletzten Gehirn verschlechtert wird.
Unsere Resultate zeigen, dass die NO Dynamik und dessen assoziierte Effekte (schädlich oder nützlich) sich in unterschiedlichen Regionen des verletzten Gehirns unterscheiden. Die potentielle Assoziation zwischen beobachtetem mitochondrialen Elektronenfluss durch Komplex I, aber nicht Komplex II und die Modulation von SHT-induzierten NO Produktion in verschiedenen Gehirnregionen muss in Zukunft noch weiter analysiert werden. Es konnte ein vorübergehender, jedoch signifikanter Anstieg der NO Produktion in der Leber und im Herz, gleichzeitig mit den Veränderungen in den Gehirnregionen, detektiert werden. Die klinische Relevanz von SHT-induzierten NO Veränderungen in entfernten Organen muss in zukünftigen Experimenten weiter analysiert werden.

Schlagwörter

Schädelhirntraumata, Stickstoffmonoxid, Mitochondria, Oxidative Stress

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2018

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