Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Hofbauer Zellen in den Subtypen der Präeklampsie: Immunprogrammierung, Effektorfunktionen und TGF-β-Signalübertragung

Kurzfassung

Hofbauer Zellen (HBCs) sind fetoplazentare Makrophagen im villösen Stroma des Plazentagewebes. Durch ihre hohe Plastizität und ihre Fähigkeit auf lokale, mikroumgebungsabhängige Signale zu reagieren, unterstützen HBCs die Gewebehomöostase, einschließlich der Beseitigung von Zelldebris und des Gewebeumbaus. Präeklampsie (PE) bezeichnet man als das Auftreten einer Hypertonie in der Schwangerschaft verbunden mit mindestens einer weiteren Organmanifestation in der Mutter. PE geht mit einer schlechten Durchblutung der Plazentazotten, einem Ungleichgewicht in der Bildung und dem Umbau von Blutgefäßen, sowie einer Aktivierung von Entzündungssignalen einher, welche auch die Plazentafunktion beeinträchtigen. Basierend auf dem Gestationsalter zum Zeitpunkt der Diagnose wird PE üblicherweise in früh auftretende (engl. early onset, EO) und spät auftretende (engl. late onset, LO) PE unterteilt. Da sich diese Subtypen in Bezug auf die Plazentapathologie, den klinischen Verlauf und dem Einfluss auf den wachsenden Fetus unterscheiden, analysieren wir sie in der vorliegenden Studie getrennt. Die Hypothese lautet, dass sich die Polarisation und die Effektorfunktionen der HBCs zwischen EO- und LO-PE unterscheiden. Die Ursache dieser Veränderungen da könnten mit einer veränderten TGF-β abhängigen Signalübertragung an HBCs in Zusammenhang stehen.

Zunächst wurde ein optimierter Arbeitsablauf für die Isolierung und Qualitätskontrolle von HBCs aus termingerecht geborenen Plazenten entwickelt, um eine zuverlässige -Profilierung zu ermöglichen. Das vorliegende Protokoll umfasst eine präzise Dissektion der Villi, die Entfernung der Dezidua, eine kontrollierte enzymatische Dissoziation, eine Percoll-basierte Anreicherung sowie eine Durchflusszytometrie nach der Isolierung. Die Qualitätskontrolle ist als Kernkomponente des Arbeitsablaufs integriert und umfasst die Überprüfung der Reinheit, Identität und Eigenschaften der Zellen, sowie den Ausschluss wichtiger Kontaminanten.

Der hier beschriebene Arbeitsablauf demonstriert, dass PE die Polarisierung und Funktion von HBCs beeinflusst. Die Ergebnisse zeigen, dass es nicht einen einzigen, einheitlichen Phänotyp gibt, sondern, dass EO- und LO-PE sich unterschiedlich auswirken. EO-PE HBCs zeigten ein gewebeumgestaltendes M2-Profil mit einer verstärkten Expression von entzündlichen Komponenten. Diese Beobachtung wurde durch höhere Werte von CD86, TLR-4, HLA-DR, IRF5 und NOS2 gestützt, wobei regulatorische Merkmale wie ARG1 und eine erhöhte TGF-β1-Sekretion beibehalten wurden. LO-PE zeigte ein eher phagozytotisches, CD209-armes M2-Profil mit einer weniger ausgeprägten Entzündungsaktivierung, einer stärkeren IRF4- und ARG1-Expression, einer erhöhten TGF-β1-Sekretion und einer verstärkten Phagozytose. Bei beiden Subtypen blieben die Kernfunktionen der Phagozytose und der Matrixumgestaltung aktiv, was für die aufrechterhaltene Plastizität mit krankheitsassoziierter Modifikation spricht.

Im weiteren Verlauf wurde wurde die Signalübertragung der TGF-β-Superfamilie in gesunden Plazenten sowie in Plazenten mit PE untersucht und dabei Trophoblasten, Endothelzellen und Immunzellen analysiert. Im Rahmen einer physiologischen Schwangerschaft unterstützt die TGF-β-Signalübertragung verschiedene Prozesse, darunter die Differenzierung und Invasion von Trophoblasten, das angiogene Gleichgewicht sowie die Endothelfunktion. Daüber hinaus fördert sie die Immuntoleranz, indem sie die Auswirkungen auf regulatorische T-Zellen (Tregs), deziduale natürliche Killerzellen (dNK-Zellen) und die Makrophagenpolarisation koordiniert. Im Rahmen dieser Studie wurde durch Verfügbarkeit von Liganden und der Rezeptorzusammensetzung eine Störung der TGF-β-Signalübertragung bei PE beobachtet. Diese Beobachtungen stehen im Zusammenhang mit einer beeinträchtigten Immunregulation und vaskulären Dysfunktion bei PE und verbindet die veränderte Signalübertragung der TGF-β-Superfamilie mit den in dieser Studie beobachteten HBC-Phänotypen der humanen Plazenta.

Zusammenfassend wurde ein zuverlässiges Protokoll zur Isolierung und Qualitätskontrolle von HBCs entwickelt und angewendet, um unterschiedliche, vom Zeitpunkt der klinischen Manifestation abhängige phänotypische und funktionelle HBC-Profile bei PE zu identifizieren, die mit einer erhöhten TGF-β1-Sekretion verbunden sind. Die vorliegende Arbeit zeigt eine signifikante Lücke in der Signalübertragung, die durch die Integration der Ergebnisse mit der berichteten Störung der TGF-β-Superfamilien-Signalübertragung bei PE entsteht. Die Rolle der TGF-β-Superfamilien-Signalübertragung in HBCs bedarf weiterer Klärung. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Bioverfügbarkeit von Liganden und das Rezeptorgleichgewicht in Bezug auf Makrophagen-Effektorfunktionen bei nach ihrem Auftreten stratifizierter PE zu untersuchen.

Schlagwörter

Hofbauer Zellen; Präeklampsie;Effektorfunktionen;TGFβ-Signalübertragung

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

–

Sachgebiete

Zellbiologie

Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren

Autor*in

Horvat Merčnik, Monika

Betreuende Einrichtung / Studium

Betreuende Organisation