| Hintergrund:
Das Endometriumkarzinom ist mit 41% der weiblichen Genitalmalignome die häufigste gynäkologische Neoplasie. Etwa 3% aller Endometriumkarzinome können auf ein hereditäres Tumordispositionssyndrom, das Lynch-Syndrom (früher HNPCC) zurückgeführt werden. Ursächlich dafür ist eine pathogene Sequenzvariante in einem DNA-Mismatch-Reparaturgen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Das Endometriumkarzinom tritt häufig bereits vor dem kolorektalen Karzinom als sogenanntes „Sentinel“-Karzinom auf und ermöglicht die Diagnostik eines Lynch-Syndroms und Früherkennung möglicher assoziierter Krebserkrankungen. Ziel dieser Studie ist es zu zeigen, in welcher Art und Häufigkeit somatische Mutationen der Mismatch-Reparaturgene beim Endometriumkarzinom nachweisbar sind sowie die Korrelation dieser Daten mit Veränderungen der Keimbahn.
Material und Methoden:
In einer retrospektiven Studie werden Patientinnen mit einem histopathologisch diagnostizierten Endometriumkarzinom inkludiert und laufend prospektiv eingeschlossen. Das Tumorgewebe wird mittels Immunhistochemie auf Hinweise einer pathogenen Sequenzvariante im Mismatch-Reparatursystem untersucht. Bei somatischen Auffälligkeiten der Mismatch-Reparaturgene werden diese mit dem Ergebnis der Mutationen nach der Keimbahntestung korreliert. Wir planen die Tumore von 200 Patientinnen am Diagnostik- und Forschungsinstitut für Pathologie der Medizinischen Universität zwischen 2013 und 2021 zu untersuchen. Nach der Erstanalyse soll die Studie auf mehrere österreichische Zentren ausgeweitet werden, um die Assoziation somatischer Genveränderungen mit jenen der Keimbahn in einer größeren Kohorte evaluieren zu können.
Ergebnisse:
In 51 von 181 Endometriumkarzinomen wurden durch Immunhistochemie Mismatch-Reparatur-defiziente Endometriumkarzinome identifiziert. Die meisten Tumore zeigten einen endometrioiden Subtyp (n=44, 86,3%). 35 der 51 Fälle (68,6%) sind durch eine Promotorhypermethylierung des MLH1-Gens bedingt. 16 Patientinnen (31,4%) mit Verdacht auf Lynch Syndrom bedingtes Endometriumkarzinom wurde die Keimbahntestung empfohlen. 5 (31,3%) Patientinnen weisen eine pathogene Variante in einem MMR-Gen auf, bei einer fand sich eine unklassifizierte Variante, bei 4 keine Mutation und in 6 Fällen konnten keine genetischen Daten erhoben werden. In 2,8% zeigte sich das Endometriumkarzinom in unserer Population Lynch-Syndrom bedingt.
Conclusio:
In dieser Studie konnte eine Prävalenz von 2,8% an Lynch-Syndrom bedingten Endometriumkarzinomen gezeigt werden. Unter den MMRd- Endometriumkarzinomen nach Ausschluss einer Promotorhypermethylierung des MLH1-Gens zeigte sich die Prävalenz mit 31% deutlich höher. Der Nachweis einer Keimbahnmutation hat eine herausragende Bedeutung hinsichtlich der Früherkennung und Vorsorge anderer möglicher Krebserkrankungen sowie des Krebsrisikos weiterer Familienangehöriger. Genauere Untersuchungen sind notwendig um Screening-Algorithmen sowie die Entwicklung einer individualisierten Früherkennung, basierend auf sequenzspezifischen Varianten in den Mismatch-Reparaturgenen zu fördern. |
