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Dissertation - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 Mechanismen des Trigger-induziertem kardialem Remodeling  
 Zelluläre Dehnung und Tachykardie können Auslöser einer transkriptionellen und strukturellen Remodellierung im Herzen sein. Diese Veränderungen sind anfangs asymptomatisch und kaum zu diagnostizieren. Das Ziel dieser Doktorarbeit ist ein verbessertes Verständnis der frühen molekularen Remodellierungsprozesse durch Dehnung und Tachykardie. Dazu wurden Untersuchungen durchgeführt in (1) neonatalen Ratten-Kardiomyozyten (in vitro) für spezifische Signalgebung und zelltyp-abhängige Prozesse und (2) Trabekeln aus menschlichen Herzen für die Antwort auf Gewebe-Ebene.
In vitro (Teil 1) fand sich sowohl bei Dehnung als auch Tachykardie in den zwei häufigsten Zelltypen, Myozyten und Fibroblasten, eine exzentrische Hypertrophie. Beide Trigger führten in Myozyten zur Hochregulation von Remodellierungs-Genen mit unterschiedlichen Expressionsmustern, in Nicht-Myozyten hatte lediglich Tachykardie einen Effekt. Nachfolgend wurde die Exzitations-Transkripitions-Kopplung (ETC) mittels Inhibitoren von Ionen-transportierenden Proteinen untersucht hinsichtlich ihrer Effekte auf einzelne und genomweite Genexpressionsänderungen. Wir konnten nachweisen, dass: (a) der Rückwärts-Modus des Natrium-Kalizium-Austauschers (NCX) maßgeblich bei sowohl Dehnung als auch Tachykardie beteiligt ist, (b) dies bei Dehnung genomweit 40% und bei Tachykardie 18% ausmacht, (c) beide Trigger den NCX aktivieren, wobei nur Dehnung zusätzlich auch die Expression des NCX steigert, (d) die Kalzium-Calmodulin-anhängige Proteinkinase II (CaMKII) nur bei Tachykardie über den NCX aktiviert wird.
In atrialen Trabekeln aus Humanherzen (Teil 2) fanden wir genomweit eine große Fraktion unabhängig regulierter Gene durch die beiden oben genannten Trigger. Das am stärksten regulierte Gen und somit potenzieller Biomarker fand sich aber in der kleineren gemeinsam regulierten Fraktion: Die micro-RNA „MIR1183“, sowie zwei ihrer Zielgene. MIR1183 erwies sich nicht nur durch akute Dehnung und Tachykardie als hochreguliert, sondern auch durch chronisches Vorhofflimmern und bei dilatativer Kardiomyopathie.
Schlussfolgernd beschreibt die vorliegende Arbeit Schlüsselmerkmale der frühen Remodellierung unter Dehnung und Tachykardie, die Großteils Trigger-spezifisch und kleineren Teils gemeinsam reguliert sind. Sie liefert außerdem einen vielversprechenden gemeinsamen Biomarker für kardiale Remodellierung mit klinischer Bedeutung.
 
   
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Đalinac, Natasa
Betreuende Einrichtung / Studium
  Universitätsklinik für Innere Medizin
 UO 094 202 PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Bisping, Egbert Hubertus; Priv.-Doz. Dr.med.
  von Lewinski, Dirk; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr.med.
  Heinemann, Akos; Univ.-Prof. Dr.med.univ.