Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Nukleare und Chemokinrezeptoren sind an der Lymphomagenese beteiligt

Kurzfassung

In diesem ersten Teil der Dissertation wird die Bedeutung der Untersuchung der CXCR4-CXCL12-Achse beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) hervorgehoben. Bei mehr als 20 verschiedenen Krebsarten spielt die CXCR4-CXCL12-Achse eine entscheidende Rolle bei mehreren kritischen Prozessen wie der Proliferation, dem Überleben, der Migration, der Invasion und der Metastasierung von Tumorzellen. Die Forschung zu dieser Achse beim DLBCL ist jedoch begrenzt und uneinheitlich. Um diese Lücke zu schließen, haben wir eine umfassende Studie zur CXCR4-CXCL12-Achse in unserer DLBCL-Kohorte durchgeführt und die Wirkung von CXCR4-Antagonisten auf Lymphomzelllinien in vitro untersucht. Unsere Ergebnisse beim DLBCL zeigten eine signifikante 140-fache Erhöhung der CXCR4-Expression im Vergleich zu nicht-neoplastischen Kontrollen. Darüber hinaus war eine hohe CXCR4-Expression mit einem schlechten klinischen Outcome assoziiert. Die Analyse der korrespondierenden Knochenmarkbiopsien zeigte eine Korrelation zwischen der CXCL12-Expression und der Infiltrationsrate des Lymphoms sowie eine Reduktion der CXCR4-Expression nach therapieinduzierter Remission des Knochenmarkbefalls. Darüber hinaus haben wir die Wirkung von drei CXCR4-Antagonisten in vitro untersucht: AMD3100 (Plerixafor), AMD070 (Mavorixafor) und WK1 - ein Niacin-Derivat von AMD070, das in unserer Studie synthetisiert wurde. WK1 zeigte eine stärkere pro-apoptotische Wirkung als AMD070 und induzierte die Expression von pro-apoptotischen Genen in CXCR4-positiven Lymphomzellen. Interessanterweise führte die Behandlung mit WK1 zu einer verminderten Expression von Genen, die mit den JNK-, ERK1/2- und NF-κB/BCR-Signalwegen assoziiert sind. Zusammenfassend deuten unsere Daten darauf hin, dass die CXCR4-CXCL12-Achse einen entscheidenden Einfluss auf die Pathogenese des DLBCL hat und ein vielversprechendes therapeutisches Ziel bei aggressiven Lymphomen darstellt.

Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Auswirkungen von Nr4a1-Defizienz auf das Tumormikromilieu (TME) und die Immunantwort in einem Lymphommausmodell untersucht. Die Transplantation von Nr4a1-defizienten Lymphomzellen in C57BL/6-Wildtyp-Mäuse führte zu einer erhöhten Infiltration der Milz mit malignen B-Zellen, einer verminderten Infiltration mit CD3+ T-Zellen, einschließlich CD4+ und CD8+ T-Zell-Subtypen, und einem erhöhten Gehalt an M2-Makrophagen und Tregs, was auf eine Immunsuppression und ein an Immunzellen verarmtes TME hinweist. Darüber hinaus deutete ein erhöhter Anteil von CD3+ T-Zellen, die mehrere Immun-Checkpointproteine mitexprimieren, in Mäusen, denen Nr4a1-defiziente Lymphomzellen transplantiert worden waren, auf ein immunodepletiertes, erschöpftes TME hin. Co-Kultivierungsversuche zeigten eine Abnahme der T-Zell-vermittelten Lyse von Lymphomzellen in Abwesenheit von Nr4a1, ein Phänomen, das teilweise durch Ctla4-/- OT-I CD8+ T-Zellen abgeschwächt wurde. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Nr4a1 an der Modulation der T-Zell-Funktionalität beteiligt ist. Der Verlust von Nr4a1 führte zu einer erhöhten Phosphorylierung verschiedener Kinasen, die mit Signalwegen assoziiert sind, die am Zellwachstum, der Apoptose und der Immunregulation beteiligt sind. Insgesamt unterstreichen unsere Ergebnisse die immunregulatorische Rolle von Nr4a1 bei der Zusammensetzung des TME und der Regulation von Immun-Checkpoints in murinen Lymphomen.

Schlagwörter

CXCR4, CXCL12, Nr4a1, Lymphome, TME

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2024

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