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Bibliografische Informationen
 Die (peri)nukleäre Region in kardialem Remodelling  
 Kardiales Remodelling bezeichnet den Prozess struktureller und funktioneller Veränderungen bei Herzerkrankungen. Zu Beginn bleiben Patient*innen symptomfrei, was die Diagnose erschwert. Im Verlauf schreitet der Umbau jedoch zu schwereren Stadien voran. Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, dass die (peri)nukleäre Region eine entscheidende Rolle bei der Entstehung des kardialen Remodelling spielt. Aus diesem Grund wurde der Fokus dieser Arbeit auf diese subzelluläre Mikrodomäne gelegt.

Im ersten Teil wurde die Dysfunktion von perinukleären (PN) Mitochondrien in frühen und späten Phasen der Herzinsuffizienz im Vergleich zu intrafibrillären (IF) Mitochondrien untersucht. Es wurde festgestellt, dass PN Mitochondrien in Kardiomyozyten von Mäusen mit Herzversagen frühere und schwerwiegendere Funktionsänderungen zeigen. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass die Kalzium (Ca2+)-Aufnahme in PN Mitochondrien essentiell für physiologische nukleoplasmatische Ca2+-Transienten ist. Eine Normalisierung dieser könnte die abnorme nukleäre Ca2+-Signalgebung, eine Ursache für den Herzumbau, verbessern.

Der zweite Teil behandelte (peri)nukleäre Veränderungen mit Auswirkungen auf die Exzitations-Transkriptions-Kopplung. In der frühen Phase von hypertensivem Remodelling bei Ratten war eine erhöhte Aktivität der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) an zellulären Ca2+-Speichern zu beobachten, indikativ für eine adaptive Phase. In der späten Phase war zusätzlich erhöhte Aktivität im Nukleoplasma festzustellen, was auf eine maladaptive Phase hinweist. Außerdem konnte eine veränderte Expression und Lokalisation von CaMKIIs inhibitorischem Regulator Protein Arginin Methyltransferase 1 (PRMT1) gezeigt werden. Insgesamt hat dies Auswirkungen auf das Transkriptom und unterstreichen die CaMKII-PRMT1-Signalachse für den Fortschritt des kardialen Umbaus.

Im dritten Teil dieser Arbeit wurden schließlich β-adrenerger Stress und Tachykardie als potente Auslöser von Remodelling in vitro untersucht. Tachykardie führte zu einer Hochregulierung des Na+/Ca2+-Austauschers (NCX) und des pCaMKII-Spiegels in der (peri)nukleären Region, was zu einer transkriptionellen Hochregulierung von Entzündungs- und Hypertrophie-relevanten Genen führte. β-adrenerge Stimulation verhinderte transkriptionelle Veränderungen durch NCX-Herabregulierung und Potenzierung der CaMKII-Aktivität an den zellulären Ca2+-Speichern. Schließlich konnte in hypertensiven Ratten bestätigt werden, dass abgeschwächte β-adrenerge Signalübertragung mit NCX-Hochregulierung einhergeht, was die Bedeutung intakter β-adrenergen Signalübertragung unterstreicht.
 
 kardiales Remodelling; Drucküberlastung; Bluthochdruck; Kalzium; Mitochondrien; perinukleär; Kalzium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II; Protein Arginine Methyltransferase 1; Exzitations-Transkriptions Kopplung; beta-adrenerg;  
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Voglhuber, Julia; BSc MSc
Betreuende Einrichtung / Studium
  Universitätsklinik für Innere Medizin
 UO 094 202 PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Holzer, Senka; Ass.-Prof. Priv.-Doz. PhD.
  Madl, Tobias; Univ.-Prof. Priv.-Doz. Mag. Dr.rer.nat.
  Sedej, Simon; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr.rer.nat.
  Pertschy, Brigitte; Priv.-Doz. Mag. Dr. rer. nat.