Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Ryanodine Rezeptor Typ 2 und Regulierung von Ca(2+) im Zellkern in einem Mausmodel für Herzinsuffizienz

Kurzfassung

Veränderungen des Ca2+-Haushalts im Zellkern finden bereits in der Frühphase der Herzumbauprozesse (z. B. Hypertrophie) und Herzinsuffizienz statt. Eine Fehlfunktion des kardialen Ryanodin-Rezeptors Typ 2 (intrazellulärer Kalziumkanal, RyR2) führt zu veränderter intrazellulären Ca2+-Freisetzung, gestörter Ca2+-Regulation im Zytoplasma und zu einem beschleunigten Herzmuskelumbau. Es ist jedoch nicht geklärt, ob die Fehlfunktion des RyR2 zu einer Veränderung der Ca2+-Regulation im Zellkern unter Drucklast führt.
RyR2R4496C+/- („gain-of-function“ Mutation) und Wildtyp (WT) Mäuse wurden transversale Aortenkonstriktion (TAC) unterzogen um die Drucklast aufs Herz zu erhöhen und Hypertrophie zu induzieren. Als Kontrolle wurden Mäuse einer Sham-Operation (Scheinoperation, Kontrolle) ohne Aortenkonstriktion unterzogen. Nach sieben Tagen wurden die ventrikuläre Herzmuskelzellen isoliert und mit 8 µmol/L Fluo-4/AM (Ca2+-Farbstoff) beladen. Amplitude und Kinetik der Ca2+-Transienten im Zytoplasma und Nukleus wurden während elektrischen Feldstimulation (1 Hz) mit einem Konfokalmikroskop im Line-Scan-Modus gemessen.
Amplitude und Kinetik von zytoplasmatischen und nukleären Ca2+-Transienten von Herzmuskelzellen Sham-operierter Mäusen zeigten ein ähnliches Verhalten. Eine Woche nach TAC-Operation waren die zytoplasmatische Ca2+-Transienten Amplituden von WT-Zellen jedoch erhöht, während die Amplitude und Kinetik der Ca2+-Transienten im Zellkern nicht unterschiedlich waren. Im Gegensatz dazu kam es in RyR2R4496C+/--TAC-Zellen zu einer signifikanten Abnahme der Amplitude von zytoplasmatischen und nukleären Ca2+-Transienten und einer langsameren Ca2+ Kinetik („time-to-peak“ und Ca2+ Abnahme) der nukleären Ca2+-Transienten. Die Kombination von kongenitaler und erworbener RyR2-Fehlfunktion erhöht die Dauer von Ca2+-Transienten und verringert ihre Amplitude in RyR2R4496C+/--TAC Herzmuskelzellen nach Drucklast. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass es durch RyR2 verursachte Störung des Ca2+-Haushalts zu Veränderungen der Gentranskription kommen könnte. Dies könnte in weiterer Folge den Herzmuskelumbau und die Genese der Herzinsuffizienz begünstigen.

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2015

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