Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

The nuclear orphan receptor Nr4a1 as therapeutic target to treat aggressive lymphoma

Kurzfassung

Hintergrund: Lymphome entstehen durch ein Ungleichgewicht von Proliferation und Apoptose, verursacht durch unterschiedliche Mechanismen. Darüber hinaus zeigen diese Zellen häufig eine hohe Fähigkeit, für immun antwortende Zellen wie T-Zellen, Makrophagen und NK-Zellen unsichtbar zu sein. Diese Prozesse werden verursacht durch die erhöhte Expression von Immun-Checkpoints und entzündungshemmende Co-Faktoren. In verschiedenen Studien wurde Nr4a1 als Tumorsuppressor bei akuter myeloischer Leukämie (AML) und ein Transkriptionsfaktor für unterschiedliche Gene, darunter Immun-Checkpoints und immun regulatorische Zytokine identifiziert. Darüber hinaus aktivieren die Agonisten Cytosporone B (Csn-B), n-Amyl, cDIM und THPN den Rezeptor und in weiterer Folge eine Antitumor-Kaskade. Diese Tatsachen benötigen genauere Untersuchungen bezüglich der Regulation der Prozesse und Gene.
Ziel: Das Ziel dieser Arbeit war die immun regulatorischen Eigenschaften von Nr4a1 bezüglich Tumorzell- und Immunzellinteraktionen in aggressiven Mauslymphomen und die Wirkung einer Behandlung mit ausgewählten Agonisten (Csn-B, n-Amyl, cDIM, THPN) zu untersuchen. Daher wurde für spezifische, pro- und anti-inflammatorische Zytokine das Expressionsrate zwischen EμMyc Nr4a1-/- und EμMyc Nr4a1 +/+ Maus-Lymphomzellen verglichen. Zusätzlich wurden EμMyc Nr4a1-/- und EμMyc Nr4a1+/+ Maus-Lymphomzellen mit Agonisten in unterschiedlichen Konzentrationen (10µM, 5µM, 1µM und 5µM und 1µM) behandelt und die Expressionsrate zu verschiedenen Zeitpunkten (nach 1h, 3h, 6h, 24h, 48h) gemessen. Die Expression von Immun-Checkpoints und immun regulatorischen Zytokinen und Enzymen wurde zwischen EμMyc Nr4a1-/- und EμMyc Nr4a1+/+ Maus-Lymphomzellen und der begleitenden Kontrollgruppe verglichen.
Ergebnisse: Die relative Genexpression von immun regulatorischen Zytokinen war in EμMyc Nr4a1-/- und EμMyc Nr4a1 +/+ Maus-Lymphomzellen gleich, was auf eine Hemmung von Nr4a1 in Lymphomen zurückschließen lässt. Nach der Behandlung mit den Agonisten wurden sowohl Aktivierung als auch Reduktion der Expression mehrere Gene beobachtet. Insbesondere die Genexpression mehrerer immun hemmender Faktoren wurde durch aktiviertes Nr4a1 signifikant unterdrückt. Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass Nr4a1 die Antitumorantwort fördert, indem es die Sichtbarkeit für immun antwortende Zellen erhöht. Diese Studie unterstützt die Annahme, dass die Behandlung mit Nr4a1-Agonisten eine prospektive Therapie für Nr4a1-kompetente Lymphome sein könnte.

Schlagwörter

lymphoma, Nr4a1, therapeutic target

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2021

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