| Der nukleäre Weisenrezeptor NR4A1 weist durch pro-apoptotische genomische und nicht genomische Effekte eine tumor-unterdrückende Funktion in der Lymphomentstehung auf. Das Ziel des ersten Teils dieser Arbeit war es, die klinische Relevanz des NR4A1 Proteinexpressionsmusters in einer Kohorte von 60 diffus großzelligen B Zelllymphomen (DLBCL) und nicht-neoplastischen Kontrollen mittels Immunhistochemie zu untersuchen. Diese erste Analyse zeigte eine signifikante Assoziation von zytoplasmatischer NR4A1 Lokalisation mit dem Keimzentrums-DLBCL Subtyp, einem begünstigten erkrankungsspezifischen Überleben, sowie gespaltener Caspase 3. Um mögliche Signalwege zu identifizieren welche an der zytoplasmatischen Lokalisation von NR4A1 beteiligt sind, wurde als komplementärer, funktioneller Ansatz eine Gen Set Anreicherungsanalyse von sogenannten Reactome Signalwegen mittels öffentlich zugänglichen Microarray Daten durchgeführt. Diese Analyse zeigte signifikante Änderungen im ERK1/2 Signalweg, was auch durch semi-quantitative Real-Time PCR nachgewiesen werden konnte. Hier konnte ein hoher zytoplasmatischer NR4A1 Anteil mit einer erhöhten Expression von ERK1/2 Zielgenen assoziiert werden.
Im zweiten Teil dieser Arbeit, wurde der Effekt des Nr4a1 Verlustes auf die Entwicklung von B Zell Lymphomen in einem Myc-gesteuerten Mausmodell untersucht. Daher wurden zuerst Nr4a1-/- Mäuse mit EµMyc Mäusen gekreuzt. Ein Vergleich der so erhaltenen Mauskohorten zeigte deutlich, daß vor allem EµMyc Nr4a1-/- sowie auch EµMyc Nr4a1+/- Mäuse, im Gegesatz zu EµMyc Nr4a1+/+ Mäusen, eine beschleunigte Tumorentstehung sowie ein verkürztes Überleben aufweisen. Eine Untersuchung des Knochemarkes und der Milz zeigte weiters, daß durch den Nr4a1 Verlust bereits vor der Lymphomentstehung Defekte in der Apoptose detektierbar sind. Eine anschließende RNA Sequenzierung der EµMyc Nr4a1-/- und EµMyc Nr4a1+/+ Tumore ergab eine durch den Nr4a1 Verlust induzierte Anreicherung von Genen welche immunologische und immunoregulatorische Funktionen besitzen. Daher wurden Tumorzellen beider Mauskohorten in C57/Bl6 Wildtyp- und immundefiziente Fox Chase Scid Beige Mäuse transplantiert. Die Resultate unterstrichen deutlich die Annahme, daß die Rolle von Nr4a1 eine immunologische Komponente beinhaltet da eine Hochregulierung von immunoregulatorischen Genen sowie eine gesteigerte Disseminierung ins Knochenmark von immunkompetenten, aber nicht immundefizienten Mäusen gezeigt werden konnte.
Diese Daten weisen darauf hin, daß ein hoher zytoplasmatischer NR4A1 Proteinanteil durch die Induzierung von Apoptose mit einer günstigen Lymphom-spezifischen Überlebensrate verbunden ist. Gleichermaßen fungiert Nr4a1 in einem Lymphom Mausmodell durch die Transregulierung von immunoregulatorischen Genen als ein Tumorunterdrücker. Zusammenfassend unterstreichen diese Studien die Wichtigkeit von NR4A1 als möglicher prädiktiver Marker für die Risikoabschätzung in aggressiven Lymphomen.
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