| Es wurde bereits demonstriert, dass Nr4a1 und Nr4a3 bei der Entstehung von AML bei Doppel-Knockout-Mäusen als Tumorsuppressor Gene wirken. Auch im menschlichen Organismus wurde bereits gezeigt, dass die Expression der beiden Gene in leukämischen Blasten von AML Patienten vermindert vorkommen. Meine Arbeitsgruppe hatte bereits eine Studie über NR4A-Rezeptor Expressionslevels in lymphatischen Neoplasmen publiziert, wonach in der Mehrheit von B-CLL-, FL- und DLBCL-Patienten eine reduzierte Expression von NR4A1 und NR4A3 aufgefunden werden konnte. Überraschenderweise konnte bewiesen werden, dass bereits NR4A1 alleine ausreicht, um in aggressiven Lymphomen in vitro das Tumorwachstum zu inhibieren bzw. um Apoptose auszulösen. Dazu zeigen uns unsere neuen Daten, dass der Verlust von Nr4a1 in EµMyc Nr4a1-/- Mäusen eine Akzeleration der Myc-getriggerten Lymphomentstehung zur Folge hat. Dementsprechend schließen wir aus unseren Daten, dass Nr4a1 eine tumorsuppressive Funktion hinsichtlich der Entwicklung von aggressiven Lymphomen unterhält.
Das Ziel dieser Arbeit ist es herauszufinden, auf welche Weise die Nr4a1-mediierte Tumorsuppression im Hinblick auf die Entstehung von aggressiven Lymphomen in vivo abläuft. Ich charakterisierte den Effekt eines Nr4a1-Verlustes auf pro- (Bim und p19-Mdm2-p53 Achse) und anti-apoptotische Gene (Bcl-2, Mcl-1 und Bcl-xl), welche für eine maligne Transformation inaktiviert oder überexpremiert sein müssen, in der Myc-getriggerten Lymphomentstehung. Dazu verwendete ich das EµMyc Lymphom Mausmodel. Zusätzlich führte ich eine Expressionsanalyse durch, um das Expressionsmuster von Nr4a1 und Nr4a3 in EµMyc-Nr4a1-/- und EµMyc Nr4a1+/+ getriggerten Tumoren zu ermitteln und um genetische Abläufe, welche durch Nr4a1 in aggressiven B-Zell-Lymphomen reguliert sein könnten, besser zu verstehen.
Mittels Western Blot Analyse konnte ich veranschaulichen, dass in den EµMyc Nr4a1-/- Maus-Tumoren im Vergleich zu den EµMyc Nr4a1+/+ Mäusen Mdm2 und Bim signifikant überexprimiert werden. Zusätzlich zeigten meine Ergebnisse eine verminderte Spaltung der Parp-Banden in den EµMyc Nr4a1-/- Maus-Tumoren, somit zeigen diese Tumore im Vergleich zu den EµMyc Nr4a1+/+ Maus-Tumoren eine verminderte Apoptose.
Die EµMyc Nr4a1+/+ Maus-Tumore zeigten eine 7-fach erhöhte Expression von Nr4a1 im Vergleich zu EµMyc Nr4a1-/- Mäusen. Weiters konnte gezeigt werden, dass EµMyc Nr4a1+/+ Maus-Tumore im Vergleich zu den nicht-neoplastischen Kontrollen Nr4a1 6-fach höher exprimierten. Die EµMyc Nr4a1-/- Maus-Tumore zeigten sogar eine 60-fach erniedrigte Nr4a1-Expression im Vergleich zu den nicht-neoplastischen Kontrollen. Die Expression von Nr4a3 ist in den EµMyc Nr4a1-/- Maus-Tumoren im Vergleich zu den EµMyc Nr4a1+/+ Mäusen 4.6-fach erhöht.
Dieses Projekt lieferte neue Einblicke in die molekularen Mechanismen, welche Nr4a1 auf die Entstehung von malignen Lymphomen und normalen B-Zellen unterhält.
|
