Medizinische Universität Graz

Meine Abschlussarbeiten - Publikationen

Diplomarbeit - Detailansicht

Gehe zu

Betreute Abschlussarbeiten

Sprachversion

Deutsch Englisch (Sprache des Volltextes)

Bibliografische Informationen

Titel

Erhaltung der β2-adrenergen Signalübertragung in ratten und menschlichen Kardiomyozyten mit Herzinsuffizienz

Kurzfassung

Einführung: Die Rolle der beta-2-adrenergen Rezeptoren (β2AR) in der Herzinsuffizienz ist nach wie vor ein aktives Forschungsgebiet. Das duale Verhalten der β2AR-Signaltransduktion, mit sowohl kardioprotektiven als auch kardiotoxischen Effekten, ist noch nicht vollständig verstanden. Darüber hinaus ist die Relevanz von Tiermodellen für die Übertragung auf den Menschen noch nicht ausreichend geklärt.

Material und Methoden: In dieser Arbeit wird die Aufrechterhaltung des β2AR in männlichen Rattenherzen und in männlichen und weiblichen menschlichen Herzen während der Herzinsuffizienz untersucht. Wir verwendeten ein hypertensives Dahl salt-sensitive Rattenmodell mit einer salzangereicherten Diät (HSD, 8% NaCl), um das Verhalten des β2AR genauer zu verstehen. Männliche Dahl salt-sensitive Ratten, die mit einer salzarmen Diät (LSD, 0,3% NaCl) gefüttert wurden, dienten als Kontrollgruppe für das Rattenmodell. Die Rattenherzen wurden sowohl zu einem frühen Zeitpunkt von 12 Wochen als auch zu einem späten Zeitpunkt von 17 oder 19 Wochen gesammelt. Das menschliche Herzzellgewebe wurde von Transplantatspendern erworben, die verschiedene Ausprägungen der Herzinsuffizienz aufwiesen. Die Charakterisierung der Ratten als Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) erfolgte mittels Gravimetrie und Echokardiographie. Menschliche Probanden wurden anhand der echokardiographischen Daten in die Gruppen HFpEF und Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) eingeteilt. Die Kardiomyozyten wurden nach der Langendorff-Isolationsmethode gewonnen. Zur Quantifizierung von β2AR wurden Immunzytochemie (ICC), Immunoblotting und Microarray eingesetzt. ICC-Zellen wurden zusätzlich mit dem β-adrenergen Agonisten Isoprenalin stimuliert.

Ergebnisse: (1) β2AR war in den Microarray- und ICC-Analysen des Dahl salt-sensitive Rattenmodells signifikant herunterreguliert, insbesondere am späten Zeitpunkt von 17 Wochen; (2) Ratten-Immunoblots konnten diese Beobachtung nicht reproduzieren; (3) β1AR und β2AR waren in vergleichbaren Ausmaß in 17 Wochen alten Ratten in ICC herunterreguliert; (4) Die ISO-induzierte schnelle Herunterregulation war in HSD Dahl salt-sensitive Ratten beeinträchtigt; (5) Die Herunterregulation von β2AR wurde in humanen Immunoblots bei diastolischer Dysfunktion, aber nicht bei dilatativer Kardiomyopathie beobachtet.

Diskussion: Wir kommen zum Schluss, dass β2AR, bei Ratten mit hypertonieinduzierter Herzinsuffizienz während des späten kardialen Remodelings, in vergleichbarem Ausmaß wie β1AR herunterreguliert wird. Bei Patient*innen mit diastolischer Dysfunktion war die β2AR-Konzentration im Vergleich zu Patient*innen mit dilatativer Kardiomyopathie und normaler Herzfunktion reduziert. Diese Ergebnisse deuten auf ein spezifisches adrenerges Expressionsmuster hin, das von der Art, dem Stadium und der Ätiologie der Herzinsuffizienz abhängt. Zukünftige Experimente, einschließlich der Übertragung von Experimenten auf menschliches Gewebe und der Analyse nachgeschalteter β2AR-Signalmoleküle, versprechen weitere molekulare Einblicke in den β2AR-Signalweg beim Menschen während der Herzinsuffizienz. Diese Erkenntnisse könnten zu neuen Behandlungsstrategien führen, die auf bestimmte Typen, Stadien und Ätiologie der Herzinsuffizienz zugeschnitten sind und damit zum Paradigma der personalisierten Medizin beitragen würden.

Schlagwörter

β2AR, beta-2-adrenerge Rezeptoren, Herzinsuffizienz, HFpEF, Hypertension, Dahl salt-sensitive Ratten Modell, Immunocytochemie, Immunoblot, Langendorff-Isolationsmethode, Cardiomyocyten, Microarray

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2024

Volltext

Volltext downloaden