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Meine Abschlussarbeiten - Publikationen

Dissertation - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 ECM1 REGULIERT ENTZÜNDUNG UND FIBROSE NACH MYOKARDINFARKT  
 Hintergrund: Der Umbau der extrazellulären Matrix mit Vermehrung von interstitiellem Gewebe und Narbenbildung (Fibrose) ist gemeinsame Endstrecke fast aller Herzerkrankungen und oft irreversibel. In der Vergangenheit konnten wir eine Schlüsselrolle für das Molekül ECM1 in der Vernarbung nach Myokardinfarkt identifizieren. Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war es, die zelluläre Quelle und Dynamik von ECM1 nach Myokardinfarkt zu beschreiben und Einblicke in die zugrundeliegende Signaltransduktion und den fibrotischen Gewebeumbau zu gewinnen.
Methoden: Immunoblotting, Immunhistochemie und mRNA in-situ Hybridisierung zeigten die Expression von ECM1 in humanen und murinen Herzgeweben. In Mausgeweben wurde zusätzlich Durchflusszytometrie verwendet (Herz, Knochenmark). Einzel-Zell/Zellkern RNA Sequenzierung ermöglichte die Expressionsanalyse in unterschiedlichen Zelltypen. Humane Fibroblasten wurden in Zellkultur mit ECM1 behandelt und mittels Massenspektroskopie (Phospho-MS, Identifikation von ECM1 Liganden) untersucht. In der Zellkultur wurden Zellmigrationsassays, MTT assays, qPCR und Immunoblotting eingesetzt.
Ergebnisse: ECM1 ist in ischämischen und nicht-ischämischen insuffizienten Herzen hochreguliert, v.a. in interstitiellen, peri-vaskulären und fibrotischen Zonen. Die Einzelzell/Zellkern Sequenzierung ermöglichte die Darstellung der dynamischen Expression post-MI in Fibroblasten und Makrophagen Subpopulationen. In der MS Analyse zeigte sich ECM1 mit Signalwegen für Fibrose, Zell-Zell Kommunikation, Zelladhäsion, Zellmigration und Inflammation assoziiert. In der Zellkultur verminderte ECM1 die Migration von humanen Fibroblasten und reduzierte die CCL2 Expression. Profibrotische/inflammatorische Marker (IL-6, IL-1β, TGFβ1, Col1a2) und Wnt5a waren hochreguliert. Die Analyse der MS Daten zeigte CTNND1 als möglichen ECM1 Bindungspartner. Homozygote ECM1 knockout Tiere haben einen schweren generalisierten Phänotyp mit deutlich verkürztem Überleben und Untergewicht.
Konklusion: ECM1 ist eine neues Adaptormolekül, welches inflammatorische und fibrotische Signaltransduktionswege koppelt und eine wesentliche Rolle im Gewebeumbau nach Myokardinfarkt spielt.  
 Herz, Fibrose, Fibroblasten, Infarkt, Entzündung, extrazelluläre Matrix  
 
 2023  
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 Biochemie
 Biotechnologie
 Medizinische Molekularbiologie
 Molekularbiologie
Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Hardy, Sean
Betreuende Einrichtung / Studium
  Universitätsklinik für Innere Medizin
 UO 790 202 Dr.-Studium der medizin. Wissenschaft; Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Rainer, Peter; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr.med. Dr.scient.med.
  Boyle, Andrew ; MBBS, PhD, FRACP, FAHA, FACC, Professor of Cardiology
  Hansbro, Phil; Prof.