Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Effekte moderner Antidiabetika auf die myokardiale Funktion

Kurzfassung

Hintergrund und Ziel:
Dipeptidylpeptidase (DPP) 4 Inhibitoren, Glucagon-like Peptide (GLP) 1 Rezeptor Agonisten und Sodium dependent glucose transporter 2 (SGLT2) Inhibitoren stellen Vertreter moderner antidiabetischer Arzneistoffe dar. Verpflichtende kardiovaskuläre Outcome-Studien zeigten divergierende Ergebnisse hinsichtlich vorteilhafter Effekte auf kardiovaskuläre Endpunkte. Auch Hinweise auf mögliche schädliche Effekte konnten identifiziert werden. Bis heute sind direkte Interaktionen dieser Substanzen mit dem Myokard nicht bekannt. Ziel der Arbeit liegt in der Erforschung solcher Interaktionen.

Material und Methoden:
Isolierte humane atriale (n = 146) und ventrikuläre (n = 30) Trabekel wurden in Experimenten mit 1 Hz bei 37°C elektrisch stimuliert und steigende Konzentrationen der DPP4 Inhibitoren Saxagliptin, Alogliptin und Sitagliptin sowie der SGLT2 Inhibitoren Empagliflozin, Dapagliflozin und T-1095 behandelt. In weiteren Experimenten wurden Einzeldosen von den GLP-1 Rezeptor Agonisten Exenatid und GLP-1 (7-36) Amid, vom GLP 1 Rezeptor Antagonisten GLP-1 (7-39) Amid und Isoproterenol sowie steigende Konzentrationen von Kalzium in Anwesenheit unterschiedlicher Energieträger (Glukose versus Pyruvat) untersucht. Dabei wurden funktionelle Effekte (entwickelte Kraft, diastolische Spannung und Relaxationszeiten) ermittelt. Zusätzlich wurden die akuten Auswirkungen von Saxagliptin auf die elektrophysiologische Funktion ventrikulärer Myozyten von Meerschweinchen (n = 16) mittels Patch-Clamp-Technik untersucht.

Ergebnisse:
DPP4 Inhibitoren lösten in circa der Hälfte aller Trabekel Arrhythmien aus. Saxagliptin wirkte negativ inotrop und Alogliptin verlängerte signifikant die Relaxationszeit RT90. In den Patch-Clamp Experimenten führte Saxagliptin zu einer Verlängerung der Aktionspotenzialdauer sowie reduzierten Auswärtsströmen. Exenatid und GLP-1 (7-36) Amid führten zu einem transienten positiv inotropen Effekt, welcher in Anwesenheit von Glukose stärker ausgeprägt war als in Anwesenheit von Pyruvat. Isoproterenol und Kalzium führten zu ähnlicher positiver Inotropie unabhängig vom Energiesubstrat. SGLT2 Inhibitoren hatten keine funktionellen Effekte zur Folge, lediglich der kombinierte SGLT1/SGLT2 Inhibitor T-1095 bewirkte einen negativ inotropen Effekt.

Conclusio:
Die Ergebnisse dieser Dissertation zeigen vielfältige direkte Interaktionen verschiedener moderner antidiabetischer Arzneistoffe mit dem Myokard auf. Insbesondere gilt dies für DPP4 Inhibitoren und GLP-1 Rezeptor Agonisten. Die hier gewonnen Daten stellen einerseits die Grundlage für weitere Untersuchungen dar, andererseits helfen diese bei der Interpretation divergierender Ergebnisse von klinischen Outcome Studien.

Schlagwörter

DPP4 Inhibitoren, GLP-1 Rezeptor Agonisten, SGLT2 Inhibitoren, Myokard, funktionelle Effekte

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2019

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