Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Entzündungsreaktionen beim Umbauprozess nach Myokardinfarkt

Kurzfassung

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind eine der größten Belastungen unserer Zeit. Einen großen Teil davon bilden die ischämischen Erkrankungen, einschließlich des Myokardinfarkts (MI). Der Verschluss von Herzkranzgefäßen führt zu einer Hypoxie im Herzmuskel und verursacht dadurch das Absterben von Kardiomyozyten. Entzündliche Prozesse sind erforderlich zur Wundheilung und der Beseitigung von Zelltrümmern. Diese Prozesse stehen in einem fein-regulierten Gleichgewicht zwischen einer entzündungsfördernden und einer reparationsfördernden Phase. Eine zu ausgedehnte Entzündungsphase fördert jedoch die Ausdehnung des Infarkts und einen ungünstiges Umbauprozess mit folgender Herzinsuffizienz. An der Initiierung einer Entzündungsreaktion ist der cGAS-STING-Signalweg beteiligt. Er ist Teil der Immunabwehr des angeborenen Immunsystems. Das Enzym cGAS erkennt DNS, welche sich nicht im Zellkern bzw. in den Mitochondrien befindet, und aktiviert das nachgeschaltete STING Enzym, welches wiederum zur Transkription von Typ I Interferon (IFN) führt. Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass dieser Signalweg auch nach einem Herzinfarkt aktiv ist und dass seine genetische Beeinflussung durch Inaktivierung zu einer verbesserten Ventrikelfunktion führt. Daher untersuchten wir, ob eine pharmakologische Hemmung dieses Signalwegs nach einem Herzinfarkt ebenfalls schützend wirkt.

Dazu haben wir männliche C57/BL6J-Mäuse operiert, um einen Herzinfarkt zu induzieren, oder Scheinoperation als Kontrollen durchgeführt. Anschließend injizierten wir diesen Mäusen täglich i.p. einen STING-Inhibitor oder eine Kontrollsubstanz. Mithilfe von Echokardiographie, Histologie und qPCR wurden die Veränderungen des Myokardumbaus in Abhängigkeit vom Inhibitor bewertet.

In einem permanenten Ligaturmodell führte die STING-Inhibition nicht zu einer Verringerung der Sterblichkeit aufgrund von Myokardrupturen. Auch bei den IFN-induzierten Genen (Ifi44, Ifit2, Cxcl10, Isg15) wurden nach 4 Tagen keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Im Ischämie/Reperfusionsmodell (I/R) war die Infarktgröße an Tag 1 vergleichbar. Nach drei Wochen täglicher Behandlung verringerten sich Infarktausdehnung und Narbenbildung, die systolische Funktion des linken Ventrikels stieg auf Werte, die sich den Normalwerten annäherten, und die Myokardhypertrophie nahm ab.
Darüber hinaus konnten bei den IFN-induzierten Genen Ifi44 und Cxcl10 eine signifikante Abnahme der Expression in der Infarktzone beobachtet werden und zusätzlich ein abnehmender Trend bei Ifit2 und Isg15.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die selektive Hemmung von STING nach einem Myokardinfarkt das Potenzial hat, die Wundheilungsreaktionen und den pathologischen Umbau zu verbessern und dadurch die negativen Entwicklung einer ischämischen Herzinsuffizienz abzuschwächen.

Schlagwörter

kardiales remodeling, Entzündung, Myokardinfarkt, cGAS-STING

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2023

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