Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Fettabbau in Leberkrankheiten

Kurzfassung

Leberkrebs ist eine der wenigen Krebsarten mit steigender Inzidenz. Dies kann teilweise auf eine erhöhte Fettleibigkeit der Bevölkerung und der daraus resultierenden Zunahme von nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung, die die Entwicklung von Leberfibrose und Krebs fördert, zurückgeführt werden. In dieser Arbeit untersuchen wir veränderten Fett-(Lipid)-stoffwechsel in Leberzellen und seine Auswirkungen auf Zellproliferation, Glukosestoffwechsel und fibrotisches Potential von speziellen Leberzellen (hepatische Sternzellen). Dazu betrachten wir drei wichtige Proteine im Lipidstoffwechsel der Leber genauer und untersuchen deren Auswirkungen in Leberzellen Mithilfe von Phänotyp- und Proteomanalysen.
Erstens zeigen wir, dass eine (enzymatische) Abnahme des wichtigsten Triglycerid-Katabolismus-Proteins Adipose Triglyceride Lipase (ATGL) nur das Lipidtropfenvolumen der Leberzellen erhöht, jedoch das Zellwachstum nicht beeinflusst, obwohl ATGL in Leberkrebs-zellen, im Vergleich zu gesundem Gewebe, eine verminderte Genexpression aufweist. Das übergeordnete Regulations-Protein von ATGL, CGI-58 (ABHD5), zeigte eine ähnlich niedrige Genexpression in Leberkrebsgewebe, im Vergleich zum gesunden Gewebe. Eine verminderte Expression von CGI-58 erhöhte ebenfalls das Lipidtropfenvolumen in Leberzellen, wirkte sich jedoch auch positiv das Zellwachstum in Hepatozyten aus. Die Proteom- und Phänotyp-Analyse von Hepatozyten mit verminderter CGI 58 Expression zeigte eine Verschiebung des Stoffwechsels auf einen Glucose-zentrierten Metabolismus mit erhöhter Glykolyse, was auf eine Änderung hin zu einem krebsartigeren Phänotyp in diesen Zellen hinweist. Interessan-terweise verursachte eine erhöhte Expression von CGI-58 keine der oben genannten Veränderungen im Hepatozyten-Phänotyp. Als nächstes wurde PNPLA3 untersucht, ein Enzym, das mit einer Zunahme von Lebererkrankungen in seiner mutierten Form assoziiert ist und analoge Auswirkungen auf den Lipid- und Glukosestoffwechsel, ähnlich einer verminderten Expression von CGI-58, zeigte.
Zweitens untersuchten wir das Proteom und den Phänotyp von spezialisierten Leberzellen, den sogenannten "hepatischen Sternzellen". Diese Zellen sind dafür verantwortlich, Fibrose in der geschädigten Leber auszulösen, und durchlaufen massive Veränderungen während ihrer Transformation von einem ruhenden Zustand in einen "aktiven" fibrotischen Zustand. Wir berichten, dass diese Aktivierung mit einer Zunahme der zellulären Migration, einer erhöhten Proliferation, dem Verlust von Lipidtropfen-Volumen, einer Erhöhung der Protein-synthese und einer Umstellung auf einen Glucose-zentrierten Stoffwechsel verbunden ist. Eine erhöhte Expression des I148M mutierten PNPLA3-Gens (eine im Menschen weitverbreitete Mutation) in diesen Zellen resultierte in einer vermehrten Expression von Proteinen, die die Aggressivität von Krebszellen fördern.
Zusammenfassend zeigen wir die Bedeutung des gesunden Lipidstoffwechsels in Leberzellen auf und demonstrieren, wie der Lipidstoffwechsel mit anderen Stoffwechselwegen der zellulären Energiegewinnung verbunden ist.

Schlagwörter

Leber, Proteomics, Lipid, Hepatozyten, Hepatische Stellatzelle

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2023

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