Medizinische Universität Graz

Meine Abschlussarbeiten - Publikationen

Dissertation - Detailansicht

Gehe zu

Betreute Abschlussarbeiten

Sprachversion

Deutsch Englisch (Sprache des Volltextes)

Bibliografische Informationen

Titel

Erforschung der molekularen Grundlagen des Verschlussmechanismus des TRPC3-Ionenkanal-Komplexes

Kurzfassung

TRPC-Proteine bilden eine Gruppe von Kationen-leitenden Ionenkanälen, die eine Vielzahl zellulärer Signale erfassen, integrieren und weiterleiten können. Obwohl sie überwiegend eine geringe Selektivität aufweisen, spielen sie eine physiologisch relevante Rolle bei Ca2+-abhängigen zellulären Prozessen und beeinflussen das Membranpotential erregbarer Zellen. Mittlerweile weiß man, dass TRPC-Ionenkanäle bei einer Reihe von pathologischen Zuständen und Krankheiten (kardiale Hypertrophie und Arrhythmien, Epilepsie, Kleinhirnataxie, Huntington- und Alzheimer-Krankheit usw.) eine wichtige Rolle spielen, was die Notwendigkeit therapeutischer Interventionen erkennen lässt. Eine wirksame pharmakologische Kontrolle erfordert jedoch detaillierte Informationen über die Funktionsweise des Kanalproteins auf molekularer Ebene.
Das Ziel dieser Studie war es, die für das Öffnen und Schließen der TRPC3-Kanäle verantwortlichen Proteinabschnitte unter Verwendung von physiologischen Lipidstimuli und eines kürzlich entdeckten synthetischen TRPC3/6-Agonisten, GSK1702934A (GSK) zu identifizieren und zu beschreiben. Mit Hilfe ortsspezifischer Mutagenese konnte ein konserviertes Glycin an Position 652 im Transmembranabschnitt S6 für ein verändertes Aktivierungsverhalten des Kanals verantwortlich gemacht werden. Im Vergleich zu WT-TRPC3-Kanälen zeigten TRPC3G652A-Kanäle eine stark verringerte Reaktion auf die physiologische Stimulation über den PLC-Weg sowie ein verändertes Wirkprofil exogen verabreichter Lipide und verschiedener GSK-Strukturanaloga (Benzimidazole). Interessanterweise lösten Benzimidazolverbindungen größere Ionenströme über TRPC3G652A-Kanäle aus, jedoch war weder eine erhöhte Wirksamkeit von Benzimidazolen noch eine modifizierte Porenarchitektur der TRPC3G652A-Kanäle dafür verantwortlich. Einzelkanaluntersuchungen ergaben einen langlebigen Offen-Zustand in Benzimidazol-stimulierten TRPC3G652A-Kanälen. Darüber hinaus fehlte den TRPC3G652A-Kanälen eine für WT-TRPC3-Kanäle beobachtete PLC/Diacylglycerin-vermittelte Kreuzdesensibilisierung zur GSK-Aktivierung, was große Benzimidazol-induzierte Ca2+-Signale zur Folge hatte.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass sich Lipide und möglicherweise auch Benzimidazol-Agonisten sowohl die Erkennungsstelle am TRPC3-Kanal teilen, wie auch deren Öffnen und Schließen ähnlich beeinflussen.

Schlagwörter

TRPC3, Verschlussmechanismus, Benzimidazolagonisten, Lipidregulation

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2024

Volltext

Volltext downloaden