Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Regulation der intrazellulären Lipidspeicherung und -mobilisierung

Kurzfassung

Der Fettstoffwechsel hat in den letzten Jahren zunehmend an Aufmerksamkeit gewonnen, da er mit dem metabolischen Syndrom und assoziierten pathophysiologischen Komplikationen in Verbindung gebracht wurde. Das metabolische Syndrom umfasst medizinische Zustände im Zusammenhang mit Energienutzung und -speicherung. Daher ist ein tiefgreifendes Verständnis des Lipidmetabolismus und der Mutationen/Modifikationen seiner Komponenten in den Mittelpunkt des Interesses gerückt, um Erkrankungen wie Diabetes, Adipositas und Lipidosen zu entschlüsseln. Jüngste Arbeiten auf dem Gebiet des intrazellulären Lipidmetabolismus identifizierten mehrere neue Enzyme und deren Regulatoren in der Regulation von Speicherung, Aufspaltung und Mobilisierung von intrazellulären Neutralfetten. Der Schwerpunkt dieser Dissertation liegt auf der Untersuchung der Lipolyse.
Das Fettgewebe ist jenes Organ in dem überschüssige Neutralfette in intra-zellulären Lipidtröpfchen gespeichert werden. Es wurde vor allem hinsichtlich Lipolyse untersucht, welche eine regulierte Mobilisierung von gespeicherten TAG beinhaltet. Der ß-adrenerge Signalweg über PKA ist der bedeutendste und am meisten untersuchte Signalweg, der die Lipolyse in Adipozyten kontrolliert. Er spricht das lipolytische Enzym HSL und die Lipidtröpfchen-ummantelnden Perlipine an, die die Aktivität von Lipasen kontrollieren können. Allerdings wurden einige wichtige Aspekte der Lipolyse bislang noch nicht untersucht wie z.B.: I) ob PKA wie HSL und Perilipin auch Modulatoren der Lipolyse, z.B. CGI-58, durch Phosphorylierung regulieren kann und II) ob die An-/Abwesenheit von Perilipinen Proteine beeinflussen kann, die an der Regulation der Größe und der strukturellen Homeostase von Lipidtröpfchen beteiligt sind.
Grundsätzlich besteht diese Dissertation aus zwei unterschiedlichen, jedoch in Verbindung stehenden Teilen, die Licht auf diese fehlenden Bindeglieder in der Regulation der Lipolyse werfen.
Der erste Teil konzentriert sich auf die Regulation von CGI-58 durch Phosphorylierung von Serin 239, einer neu identifizierten Phosphorylierungsstelle, durch PKA, wohingegen der zweite Teil sich mit Proteinfaktoren in der Regulierung der Größe von Lipidtröpfchen befasst.
CGI-58/ABHD5 und G0S2 regulieren die bedeutendste TAG-Lipase ATGL durch Aktivierung beziehungsweise Inhibierung. Unter basalen Bedingungen verhindert CGI-58 in Adipozyten die Interaktion von ATGL mit Perilipin 1, wodurch der Zugang zu TAG unterbunden wird. Während der PKA-aktivierten Lipolyse verteilt sich CGI-58 aber im Zytosol und ermöglicht dadurch ATGL den Zugang zum TAG-Speicher. Aber die Regulation von CGI-58 durch PKA ist nach wie vor unklar. Da die Aminosäuresequenz von CGI-58 die PKA-Konsensussequenz RKYS239 enthält, haben wir im ersten Teil dieser Dissertation die Effekte der Phosphorylierung von CGI-58 und den Beitrag zum Prozess der Lipolyse erforscht.
Prof. Ronald P. Kühnleins Labor hat kürzlich die Effekte zweier unterschiedlicher Perlipine auf die Größe von Lipidtröpfchen in D. melanogaster untersucht. Sie konnten deutlich demonstrieren, dass der Verlust von LSD1 in einer Zunahme der Lipidtröpfchengröße resultiert. Zusätzlich konnten sie zeigen, dass Plin2/LSD2 knock-out sowie ein Perilipin-freies System (Plin1/Plin2 Doppel-knock-out) eine normale Lipidtröpfchengröße aufweisen. Diese Ergebnisse motivierten uns, im zweiten Teil dieser Dissertation das Proteom von Lipidtröpfchen aus Fettkörpern von einfachen und vollständigen Perilipin-knock-out D. melanogaster zu untersuchen.
Zusammenfassend bieten die Resultate dieser Dissertation erstens Einsicht in die Effekte der Phosphorylierung von CGI-58 auf dessen subzelluläre Lokalisation und zweitens identifizieren sie Cyp1 als neuen, an der Regulierung der Größe von Lipidtropfen beteiligten Proteinfaktor. Gemeinsam erweitern sie unsere derzeitigen Informationen über die Regulation intrazellulärer Lipidspeicherung und -mobilisierung.

Schlagwörter

CGI-58, Perilipin, Phosphorylierung, Lipolyse

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2017

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