Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Die Rolle der Fettgewebstriglyzeridlipase (ATGL) in Entzündungsreaktionen, Anordnung des Zytoskeletts und der Viabilität von Makrophagen

Kurzfassung

Das Einwandern von Monocyten und Makrophagen in Entzündungsherde ist ein kritischer Schritt im Entstehen von Entzündungskrankheiten wie Atherosklerose. Die Zellmigration ist abhängig von der Organisation des Aktinzytoskeletts, welche durch Mitglieder der Familie von kleinen Rho-GTPase (RhoA, Cdc42, Rac) reguliert wird. Diese sind auch wichtig für die Regulation von Signaltransduktionwegen.

Hier zeigen wir, dass eine defekte Lipolyse, hervorgerufen durch das Fehlen der „Adipose triglyceride lipase“ (ATGL), das hauptverantwortliche Enzym für die Triglyzeridhydrolyse, zu einem anti-inflammatorischen M2 Makrophagenphenotyp führt.

Unsere Daten zeigen, dass unzureichende Lipolyse die Makrophagenpolarisation, als auch die Aktinpolymerisation beeinflusst, was schlussendlich zu einer verminderten Makrophagenmigration führt. Anhaltende Phosphorylierung der fokalen Adhesion Kinase (aufgrund Inaktivierung ihrer Phosphatase durch hohe reaktive Sauerstoff Spezies (ROS) Konzentrationen) resultiert in einer defekten Cdc42, Rac1 und RhoA Aktivierung und zu einer erhöhten und anhaltenden Aktivierung von Rac2. Inaktivierung von Rac1 und Cdc42 führt zu einer defekten Polarisierung und defekten direkten Bewegung in Richtung chemischen Lockstoff.

Weiters führt in Gegenwart eines chemischen Lockstoffs die RhoA Inaktivierung zu einer verschlechterten Migration und Aktinpolymerisierung. Inhibierung der ROS-Produktion führt zu einer vorübergehenden Aktivierung der fokalen adhesion Kinase (FAK) und stellt die Migrationskapazität von ATGL -/- Makrophagen wieder her.

Die Apoptose von Makrophagen ist eine wichtige Implikation in der Definition von früher und später Atherosklerose. Wir fanden reduzierte Plaqueformation in Mäusen mit einem „low density lipoprotein receptor“ (Ldlr-/-) Hintergrund, denen das Knochenmark von Atgl-/- Mäusen transplantiert wurde. Um herauszufinden, was der Grund für die reduzierte Plaqueformation ist, wurde der programmierte Zelltod von primären peritonealen Atgl-/- Makrophagen untersucht. Wir beobachteten erhöhte Konzentrationen von cytosolischen Ca2+ und ROS, stimulierte Cytochrom C Freisetzung und nukleare Lokalisierung des „apoptosis inducing factors (AIF). Fragmentierte Mitochondrien bevor Eintreten des Zelltods ließen darauf schließen, dass der mitochondriale Weg der Apoptose aufgrund der defekten Lipolyse eingeschlagen wurde. Andere wichtige Marker der Apoptose wie Externalisierung von Phosphatidylserin in der Plasmamembran, Caspase 3 und Poly (ADP-ribose) polymerase Spaltung waren erhöht in Atgl-/- Makrophagen. Weiters führt die Ca2+ -Entleerung vom ER zu einer Aktivierung des ATF4/CHOP Weges, was zu einer Induzierung von ER Stress in ATGL-/- Makrophagen führt. Ein künstliches Erhöhen der zellulären TG Konzentration durch Inkubieren von Wild-Typ-Makrophagen mit „very low-density lipoprotein“ führt nahezu zum selben apoptotischen Phänotyp, wie jener der in ATGL-/-Makrophagen zu beobachten war.

Die Resultate dieser Studie zeigen einen neuen Weg zwischen intrazellulärer TG Akkumulierung und mitochondrialer Dysfunktion sowie ER Stress, was schlussendlich zu programmierten Zelltod in Makrophagen führt.

Schlagwörter

Atherosklerose, ATGL, Makrophagen Migration, Makrophagenapoptose, Makrophagenpolarisierung, ER-Stress, Makrophagen Triglycerid Akkumulierung,mitochondrialer Dysfunktion

Anzahl Seiten

102

Publikationsjahr

2011

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