| Hintergrund der Studie. Die Signaltransduktionswege Glykolyse und Gluconeogenese sind maßgeblich für anabole Stoffwechselvorgänge in Tumorzellen verantwortlich. Wie Glykolyse und Gluconeogenese jedoch im Detail zusammenspielen, speziell in Bezug auf solide Tumore, ist noch nicht hinlänglich bekannt.
Experimentelles Design. Die Expression des GLUT1 Proteins, als primärer Vertreter der Glukosetransporter, sowie der Enzyme PCK1 und PCK2, wurde anhand von 450 Proben von nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und 54 Proben von Lungenkarzinommetastasen auf Tissue Microarrays (TMAs) analysiert. Ergänzend wurden Analysen von kompletten histologischen Schnitten durchgeführt. Die Lokalisation der immunhistochemischen Expression in Bezug auf gewisse Tumorareale wurde mittels automatisierter Datenanalyse ermittelt. Weiters wurde die Genexpression des Glykolyse- versus Gluconeogenese-Pathways anhand von Daten aus der Cancer Genome Atlas (TCGA) Datenbank untersucht.
Resultate. PCK2 war vorwiegend in Adenokarzinomen exprimiert (69% positive Fälle), während GLUT1 höhere Expressionsprofile in Plattenepithelkarzinomen zeigte (94% positive Fälle). In über 40% aller Tumoren wurde ein gemischter Phänotyp festgestellt, bestehend aus teils glykolytischen und teils gluconeogenetischen Tumorzellen. Gluconeogenetische Adenokarzinome waren mit einem besseren Gesamtüberleben assoziiert, verglichen zu glykolytischen oder gemischten Tumoren. Hingegen zeigte sich der gluconeogenetische Phänotyp vermehrt in Metastasen, verglichen zu Primärtumoren. Die PCK2 Expression war in KRAS mutierten Tumoren vermindert, weswegen wir annehmen, dass der metabolische Phänotyp teilweise durch bestimmte Mutationen beeinflusst wird. Die Tumor-Mikroumgebung und der 3-dimensionale Kontext spielen eine wichtige Rolle bei der Modulation beider Pathways, wie die vorwiegend am Tumorrand liegende PCK2 Expression, sowie der Einfluss von Hypoxie in vitro auf Glykolyse und Gluconeogenese im Lungenkarzinom verdeutlichen.
Conclusio. Unsere Studie zeigt ein komplexes Zusammenspiel der metabolischen Signaltransduktionswege im nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, mit einer heterogenen Aktivierung von Glykolyse und Gluconeogenese. Weiters kommen deutliche Histologie-assoziierte Unterschiede, sowie eine inter-individuelle Variabilität und die Assoziation mit der Prognose der Patienten zur Darstellung. |
