Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Integration von Metabolomics und bereits etablierten Ansätzen zur Charakterisierung eines Alzheimer-Modells

Kurzfassung

Zur Untersuchung der Alzheimer Erkrankung wurden in den letzten Jahren viele verschiedene transgene Mausmodelle entwickelt. Obwohl keines dieser Modelle die menschliche Krankheit vollständig abbilden kann, wurden durch die Untersuchung von pathologischen Prozessen in lebenden Tieren neue Einblicke in die Pathogenese der Krankheit erlangt.
Das erste Ziel dieser Arbeit war, die umfassende Charakterisierung des neuartigen Tg4 42 Mausmodells unter Einbeziehung der metabolischen Phänotypisierung sowie von bereits etablierten Methoden. Dies sollte zu einem besseren Verständnis der zugrundeliegenden Krankheitsmechanismen in diesem Alzheimer-Tiermodell beitragen.
Dazu wurden verschiedene Verhaltenstests, Immunhistologie und biochemische Analysen, sowie eine NMR-basierte metabolische Phänotypisierung von Wildtyp- und Tg4-42 +/+ Mäusen unterschiedlichen Alters durchgeführt. Tg4-42 +/+ Mäuse zeigten im Morris Water Maze ein verändertes Lernverhalten sowie Gedächtnisstörungen. Darüber hinaus waren Glutamin- und 4-Aminobutyrat Konzentrationen in verschiedenen Hirnregionen der Tg4-42 +/+ Mäuse im Vergleich zu nicht transgenen Mäusen signifikant verringert. Um diese Ergebnisse zu verifizieren, wurden in diesem Stoffwechselweg involvierte Enzyme histologisch analysiert, was signifikant erhöhte Glutaminase- und GAD67-Niveaus in Tg4-42 +/+ Mäusen zeigte. Basierend auf diesen Ergebnissen wurden dann auch zugrundeliegende Effekte wie erhöhte Aβ42-Konzentrationen, erhöhte Neuroinflammation, ein massiver Verlust von Neuronen sowie ein fehlender Retinsäure-Rezeptor Beta festgestellt. Dieses Ergebnis wirft jedoch die Frage auf, ob der Phänotyp dieser Mäuse ausschließlich von der Aß4-42-Überexpression abhängt oder auch durch das Fehlen des Retinsäure Rezeptors Beta beeinflusst wird. Aus diesem Grund wurde der zweite Teil der Arbeit mit einem anderen Tiermodell, nämlich APPSL Mäusen, durchgeführt.
Es wird angenommen, dass die oftmals beschriebenen pathologischen Prozesse in den Gehirnen von an Alzheimer erkrankten Personen, ein oxidatives Ungleichgewicht verursachen, was zu einer Akkumulation von hochreaktiven Aldehyden im Gehirn und Blut führt. Daher ist ein Mechanismus zur effektiven Beseitigung dieser toxischen Verbindungen entscheidend, um Zellen und Gewebe vor Schäden zu schützen. Aus diesem Grund wurden Substanzen entwickelt, welche die katalytische Aktivität von Enzymen, wie z.B. die Aldehyddehydrogenase 2 (ALDH2) erhöhen, was in weiterer Folge zu einer verstärkten Entgiftung führt.
Basierend auf dieser Idee wurden im zweiten Teil, die Auswirkungen eines ALDH2-Agonisten auf das Fortschreiten der Alzheimer Krankheit typischen Pathologien bei APPSL-Mäusen untersucht.
Dazu erhielten männliche transgene APPSL Mäuse und deren nicht-transgene Geschwistertiere für die Dauer von 2 oder 4 Monaten entweder einen ALDH2-Aktivator (AD-9308) oder Vehikel über das Trinkwasser verabreicht. Im Anschluss daran wurden Verhaltenstests, Immunhistochemie sowie eine NMR-basierte metabolische Phänotypisierung aller Mäuse durchgeführt. In vivo Ergebnisse zeigten eine hoch signifikante Verbesserung des räumlichen Lernens bei APPSL+AD-9308 im Vergleich zu APPSL-Tieren. Darüber hinaus zeigte eine nicht zielgerichtete metabolische Phänotypisierung erhöhte Serumacetatspiegel in APPSL+AD-9308 im Vergleich zu APPSL-Mäusen. Außerdem wurden in AD-9308 behandelten APPSL im Vergleich zu Kontroll-Mäusen verringerte humane Aβ1 40 Werte sowie eine erniedrigte Malondialdehyd Konzentration gemessen.
Aufgrund der aktuellen Ergebnisse ist es leider noch nicht möglich anzugeben, welche Pfade vom ALDH2-Aktivator beeinflusst werden. Aus diesem Grund sind weitere Analysen erforderlich, um die Wirkung dieses Arzneimittels besser verstehen zu können. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen jedoch, dass die Erhöhung der Entgiftungsaktivität von ALDH2 ein vielversprechender Ansatz zur Bekämpfung der Alzheimerkrankheit zu sein scheint.

Schlagwörter

Alzheimer Krankheit, Mausmodell, Biomarker, NMR-basierte metabolische Phänotypisierung

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2020

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