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Meine Abschlussarbeiten - Publikationen

Diplomarbeit - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 Die Rolle des Autophagie inhibierenden Moleküls „Rubicon“ in der Pathogenese cholestatischer Leberschäden in Tiermodellen  
 Hintergründe und Ziele: Die Autophagie ist ein lebenswichtiger zellulärer Prozess

zur Nährstoffversorgung und Abfallbeseitigung. Er wird hauptsächlich durch den

mTOR-Signalweg reguliert. In der Leber kann die Autophagie jedoch durch

Gallensäuren und bei Vorliegen cholestatische Zustände beeinflusst werden.

Unser Labor entdeckte, dass Cholestase die Autophagie über FXR, einen durch

Gallensäuren aktivierten Rezeptor, beeinträchtigt, indem das Autophagie

inhibierende Molekül "Rubicon" hochreguliert wird. Wir stellen die Hypothese auf,

dass eine Hemmung von "Rubicon" ein potenzieller Rettungsmechanismus für

Hepatozyten bei cholestatischen Lebererkrankungen sein könnte.

Methoden: In Wildtyp- und Rubicon-KO-Mäusen wurden Gallenflussmessungen

durchgeführt, um mögliche Auswirkungen von Rubicon auf die Gallenbildung zu

bestimmen. In einem Modell der totalen Gallengangsobstruktion haben wir die

cholestatische Leberschädigung von Wildtyp- und Rubicon KO-Mäusen zu zwei

verschiedenen Zeitpunkten (3 und 7 Tage) bestimmt. Anschließend haben wir den

cholestatischen Phänotyp und die Mechanismen der Leberschädigung in Wildtyp-,

Mdr2-KO- (ein Modell für sklerosierende Cholangitis) und Mdr2-Rubicon-DoppelKO-Mäusen (DKO) untersucht. Bei diesen Mäusen haben wir umfassend

entzündliche Leberschäden, Fibrose, Cholestase und Autophagie auf Serum-,

mRNA- und Proteinebene analysiert. Darüber hinaus haben wir

immunhistochemische Färbungen durchgeführt, um mögliche Veränderungen an

den Hepatozyten sichtbar zu machen.

Ergebnisse: Der Gallenfluss wird durch eine genetische Deletion von Rubicon

nicht beeinträchtigt. Auch bei CBDL-Mäusen konnten wir keinen Einfluss auf die

cholestatische Leberschädigung detektieren.

Im Mdr2-KO-Modell, welches einer chronischen Cholangiopathie entspricht, zeigt

die Deletion von Rubicon eine signifikante Verbesserung der Leberschädigung.

DKO-Mäuse zeigten weniger Entzündungen und weniger Fibrose. Diese

Veränderungen waren jedoch nur bei weiblichen Mäusen signifikant.

Schlussfolgerung: Die Deletion von Rubicon bei chronischen cholestatischen

Erkrankungen kann nützlich sein, insbesondere bei weiblichen Mäusen, die im

Mdr2-KO-Modell von Beginn an einen schwereren Phänotyp aufweisen als

männliche Mäuse. Die gezielte Beeinflussung von Rubicon könnte ein potenzieller

V

neuer therapeutischer Angriffspunkt für chronische cholestatische Erkrankungen

darstellen.  
   
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Katz, Leonie
Betreuende Einrichtung / Studium
  Universitätsklinik für Innere Medizin
 UO 202 Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Wagner, Martin; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr.med.univ.
  Gulden, Lukas Michael; Dr.med.univ.