Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Die Effekte von Cholestase, Gallensäuren und FXR auf die Nebennierenfunktion

Kurzfassung

Hintergrund: Cholestatische Lebererkrankungen gehen mit abnorm hohen Konzentrationen von im Blut zirkulierenden Gallensäuren einher. Ältere Publikationen zeigen, dass Cholestase Remission in Patienten mit rheumatoider Arthritis induziert. Bei Patienten mit alkoholischer Hepatitis und Ikterus wurde ein Hypercortisolismus beobachtet. Verschiedene Tiermodelle zeigen eine veränderte Nebennierenrinden- (NNR) Funktion bei Cholestase, aber vieles wurde bislang noch nicht im Detail untersucht. Ziel dieser Arbeit ist es, den Einfluss von Cholestase und Gallensäuren auf die NNR-Funktion zu untersuchen. Hierzu beobachteten wir die NNR-Funktion in gallengangsligierten und mit Gallensäuren gefütterten Mäusen um deren Effekte herauszufinden und die Rolle des Gallensäurerezeptors FXR zu charakterisieren.
Methoden: Mäuse wurden für 3 Wochen (w) einer Gallengangsligatur (CBDL) unterzogen bzw. mit einer mit Chenodeoxycholsäure (CDCA)-angereicherten Diät gefüttert. Eine 7-tägige CBDL wurde bei FXR Wildtyp (WT) und Knockoutmäusen (KO) durchgeführt. Corticosteron (das Maus Homolog zum humanen Cortisol) wurde mittels ELISA im Serum gemessen. Die Geneexpression der im Corticosteronmetabolismus involvierten Enzyme in Nebenniere (NN) und Leber und die des Cholesterinstoffwechsels in der NN wurde mittels qPCR bestimmt. Der Lipidgehalt der NNR wurde mittels Ölrotfärbung visualisiert.
Ergebnisse: Die Corticosteronspiegel waren nach CDCA Fütterung und 3w CBDL etwa verdoppelt. CBDL und CDCA erhöhten in der NN die mRNA Expression der Enzyme SR-BI (Cholesterinaufnahme), HMG-CoA Reduktase und Lanosterol-14a-Demethylase (Cyp51) (Neusynthese) und CBDL verminderte die Transkription von Abca1 (Cholesterinabtransport). Die mRNA der Corticosteron-synthetisierenden Enzyme blieb unverändert. In der Leber war der Corticosteronabbau vermindert (3α-Hydroxysteroiddehydrogenase, 5β-Reduktase mRNA). Der Verlust von FXR hatte weder Einfluss auf die Corticosteronspiegel noch auf die Expression der untersuchten Gene. CBDL führte zum FXR unabhängigen Verlust von Lipiden in der NNR.
Schlussfolgerungen: Cholestase und Gallensäuren beeinflussen die NNR-Funktion deutlich. Dies ist durch die gesteigerte Synthese und Aufnahme von Cholesterin, der Ausgangssubstanz für die Steroidbiosynthese, in der Nebenniere und durch den verminderten Corticosteronabbau in der Leber zu erklären. FXR spielt hierbei keine Rolle.

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Publikationsjahr

2017

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