Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Förderung der Lungenregeneration: Die Bedeutung des Lipidstoffwechsels bei der Reparatur von Lungenschäden

Kurzfassung

Unsere Lunge ist ständig schädlichen Umweltfaktoren wie Toxinen, Feinstaub und Krankheitserregern ausgesetzt, was zu potenziellen Langzeitschäden führen kann. Allerdings können sich die Atemwegs- und Alveolarepithelzellen in unserer Lunge schnell regenerieren und die verletzten Bereiche reparieren. Das Unvermögen, das Epithel effizient zu regenerieren, ist der Grund für viele weit verbreitete Lungenerkrankungen, darunter chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma, Lungenfibrose und Lungenkrebs. Die transkriptionelle Regulation der Reparaturmechanismen des Lungenepithels ist relativ gut verstanden. Es ist jedoch noch unklar, wie der zelluläre Energiestoffwechsel im Rahmen des Lipidstoffwechsels zu diesem Prozess beiträgt. Um die Bedeutung des Lipidstoffwechsels bei der Lungenregeneration zu verstehen, haben wir Mäuse untersucht, denen die Adipose-Triglycerid-Lipase (ATGL) fehlt – das erste und geschwindigkeitsbestimmende Enzym für die Lipidtröpfchen-Triglycerid-Hydrolyse (Lipolyse). Die ATGL-vermittelte intrazelluläre Lipolyse liefert energiereiche Fettsäuren (FA). Diese FAs sind für eine schnelle Zellregeneration unerlässlich, da sie als Substrate für den mitochondrialen Energiestoffwechsel, als Bausteine für die Zellmembranbiogenese und als Signalmoleküle dienen. Daher stellten wir die Hypothese auf, dass der ATGL-vermittelte Lipidkatabolismus für eine optimale Lungenregeneration wesentlich ist.

Die Ausschaltung des für ATGL kodierenden Gens Pnpla2 (auch bekannt als Atgl) bei Mäusen führte zu einer erheblichen Triglyceridakkumulation, einer verringerten Mitochondrienzahl und einer verminderten Mitochondrienatmung in „Club-cells“. Nach Naphthalin-induzierter Epitheldeudation zeigte sich ein Regenerationsdefekt. Der beobachtete Phänotyp kann auf dysfunktionale PPARα-Lipidsignalmechanismen zurückgeführt werden, da (a) ein ATGL-vermitteltes PPARα-Lipid-Signal für die Regeneration von Bronchiolen erforderlich war und (b) die normale Ultrastruktur und das Regenerationspotential der bronchiolären „club cells“ durch Verabreichung des spezifischen PPARα-Agonisten WY14643 wiederhergestellt wurden.

Bei Mäusen, denen Atgl im ganzen Organismus fehlt, zeigen AT2-Zellen eine enorme Akkumulation neutraler Lipide und reduzierte Tensid-Phospholipide. In ähnlicher Weise stellten wir im Tamoxifen-induzierbaren AT2-spezifischen Atgl-Knockout-Mausmodell mit Rosa26-Yfp-Abstammungs-Tracer eine starke Ansammlung neutraler Lipide in Abstammungs-positiven/Atgl-/-AT2-Zellen fest. Im Organoid-Assay rekapitulierten abstammungspositive AT2-Zellen aus der Kontrollgruppe den kritischen Aspekt der in-vivo-Regeneration und strukturellen Reifung, und von abstammungspositiven/Atgl-/- AT2-Zellen gebildete Organoide waren deutlich weniger zahlreich und zeigten eine schlechte strukturelle Entwicklung. Darüber hinaus beobachteten wir in vivo, in der PNX-Knockout-Gruppe, im Vergleich zur Kontrollgruppe, nach 21 Tagen eine deutlich verringerte Anzahl linienpositiver AT2-Zellen. Diese Ergebnisse deuteten auf eine fehlerhafte Alveolenbildung ohne intakte Lipolyse in AT2-Zellen hin.

Insgesamt zeigen unsere Daten die Bedeutung des zellulären Energiestoffwechsels für die Regeneration des Lungenepithel und unterstreichen die Bedeutung des ATGL-vermittelten Lipidkatabolismus für die Lungengesundheit.

Schlagwörter

Pulmologie; Stoffwechsel; Lunge; PPAR-Signalisierung ; Lipidsignalisierung; Lipolyse

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

–

Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren

Autor*in

Kanti, Manu Manjunath

Betreuende Einrichtung / Studium

Betreuende Organisation

Diagnostik & Forschungsinstitut für Pathologie

Studium