Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Komponenten der extrazellullären Matrix in idiopathischer pulmonal arterieller Hypertonie: die "non-coding" Perspektive

Kurzfassung

Ein Kernaspekt der pathologischen Entwicklung von idiopathischer pulmonal-arterieller Hypertonie (IPAH) ist die charakteristische Gefäßveränderung oder „Vascular Remodelling“ der distalen Pulmonalarterien, die zu einer erhöhten Ablagerungsrate von extrazellulären Matrixproteinen (EZM) führt. Dies ermöglicht eine permissive Umgebung, die die Zellproliferation, Zellmigration und die Resistenz gegen Apoptose begünstigt und dadurch stark zur Gefäßsteifigkeit bei IPAH beiträgt. Die Rolle von langen nichtkodierenden RNAs („long non-coding RNAs“, lncRNAs) in diesem Zusammenhang in IPAH ist wenig erforscht. Durch Transkriptionsanalysen an kleinen, mittels Lasermikrodissektion gewonnenen Pulmonalarterien konnten wir das Genexpressionsprofil in IPAH charakterisieren, das sowohl durch kodierende als auch durch nicht-kodierende Gene geprägt ist. Unsere Ergebnisse zeigten gestörte metabolische, zytoskelettale, apoptotische und proliferative Signalwege in IPAH. Die EZM identifizierten wir als die zentrale zelluläre Komponente, die von IPAH betroffen ist, und folglich beschrieben wir die Expression von EZM-Komponenten in IPAH. Wir berichteten über die Bedeutung von lncRNAs bei IPAH und zeigten die Hochregulierung der lncRNAs TUSC8 und PAXIP1-AS1 in IPAH. Im Detail gingen wir auf die funktionelle Beteiligung von PAXIP1-AS1 und intrinsische molekulare Mechanismen in glatten Muskelzellen der Pulmonalarterien ein. Wir berichteten über die deutlich reduzierte Proliferation und Migration und über das erhöhte pro-apoptotische Verhalten bei PASMC nach PAXIP1-AS1-Knockdown. Die Transkriptomanalyse zeigte, dass die Basalmembran die am stärksten betroffene Zellkomponente ist nach dem PAXIP1-AS1-Knockdown, und führte zu der Enthüllung des Regulationsmechanismus dieses lncRNAs über die fokale Adhäsionsmaschinerie, wobei PAXIP1-AS1 über das nachgeschaltete Signalmolekül Paxillin agiert. Wir zeigten die Hochregulierung des Basalmembrankollagens COL18A1 bei IPAH und bestätigen die antiproliferativen Wirkungen seines proteolytischen Produkts Endostatin. Schließlich fanden wir in unserem experimentellen Aufbau erste Hinweise darauf, dass die Überexpression von PAXIP1-AS1 keinen Einfluss auf die Freisetzung von Endostatin in pulmonale Endothelzellen hat. Zusammengefasst konnten wir eine starke Verflechtung der lncRNAs mit der EZM zeigen im Rahmen von IPAH und enthüllten PAXIP1-AS1 als einen potenten Regulator der Zellfunktion der glatten Muskulatur, der über sein nachgeschaltetes Effektorprotein Paxillin wirkt.

Schlagwörter

IPAH, ECM, lncRNA, PAXIP1-AS1, Lungs

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2022

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