Medizinische Universität Graz

Meine Abschlussarbeiten - Publikationen

Dissertation - Detailansicht

Gehe zu

Betreute Abschlussarbeiten

Sprachversion

Deutsch Englisch (Sprache des Volltextes)

Bibliografische Informationen

Titel

THE ROLE OF REGULATOR OF G PROTEIN SIGNALING 5 (RGS5) IN LUNGS

Kurzfassung

Entzündungen spielen eine wichtige Rolle bei der Initiierung und dem Fortschreiten akuter Lungenverletzungen und fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD). Der Regulator der G-Protein-Signalgebung (RGS) repräsentiert ein breit gefächertes Kontrollsystem zellulärer Reaktionen. Die Aktivitäten der R4-Unterfamilie von RGS wurden in den letzten Jahren bei allergischen Lungenerkrankungen aufgeklärt. Allerdings ist die R4-Signalgebung bei anderen entzündlichen Lungenerkrankungen, die eine starke zelluläre Immunantwort hervorrufen begrenzt. Daher zielte unsere Studie darauf ab die funktionelle Relevanz des R4-Familienmitglieds RGS5 als potenzielles Kontrollelement in diesem Zusammenhang aufzuklären. Die Genprofiling der R4-Unterfamilie zeigte eine stark erhöhte RGS5-Expression in Proben von humanen fibrosierenden Lungenerkrankungen. In Übereinstimmung mit den Patientendaten war die RGS5-Expression in murinen Lungen bei Bleomycin-induzierten Verletzungen deutlich erhöht. In der akuten Phase der Lungenfibrose blieb bei RGS-Knock-out-Mäusen (RGS-/-) die Lungenfunktion erhalten, während Kontrollmäuse im Vergleich dazu mit Kochsalzlösung behandelt drei Tage nach der Verabreichung von Bleomycin signifikant kombinierte Atmungsstörungen aufwiesen. Die Analyse spezifischer Immunzell-Subpopulationen in bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit (BALF) und Lungengewebe zeigte eine signifikante Verringerung von Neutrophilen im BALF von RGS5-/-Tieren und eine abgeschwächte enzymatische Aktivität der Myeloperoxidase (MPO) im Lungengewebe. Im Gegensatz dazu waren die Langzeitwirkungen von Bleomycin bei RGS5-/- Mäusen nicht signifikant verändert. Im LPS-Lungenverletzungsmodell konnte RGS5 -/- auch keine Neutrophilen in die Lunge rekrutieren, wodurch nach 24 Stunden Begleiterscheiungen von verringerten Myeloperoxidase-Spiegeln im Gewebe auftraten. Unsere In-vitro-Assays zeigten trotz erhaltener Ca2+-Signalgebung eine beeinträchtigte Migration von RGS5-/-Neutrophilen zu Chemokinen. Wichtig ist, dass RGS5-/- Neutrophile eine verzögerte ERK-Dephosphorylierung und eine erhöhte RhoA-Aktivierung zeigten, welches in unserem Modell eine Rolle bei der reduzierten Neutrophilenmigration spielen könnte. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Verlust von RGS5 die Lungenfunktion bewahrt und die Entzündung in der akuten Phase von Bleomycin-induzierter Lungenfibrose und LPS-induzierter Lungenschädigung abschwächt. Der gezielte Einsatz von RGS5, einem potentiellen Kontrollelement, könnte die Schwere von Exazerbationen bei interstitiellen Lungenerkrankungen lindern.

Schlagwörter

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2022

Volltext

Volltext downloaden