| Pulmonalarterielle Endothelzellen (PAEC) sind unentbehrlich für die Homeostase der pulmonalen Blutgefäße. Dementsprechend führen fehlgeleitete Signalwege zur Entwicklung von pulmonal-arterieller Erkrankungen. Störungen in Ionenkanalfunktionen können dabei entscheidende Rolle spielen. Die idiopathische pulmonalarterielle Hypertonie (IPAH) ist eine fortschreitende Erkrankung, die durch u.a. Dysfunktion der Endothelzellen gekennzeichnet ist. In der Vergangenheit wurden in dieser Hinsicht vor allem K+ Ionenkanäle erforscht. Neuerdings haben sich Cl- Ionenkanäle ebenfalls als ein weiterer pathologisch relevanter Faktor erwiesen. Ein wichtiger Teil der Cl--Leitfähigkeit ist der Ca2+-aktivierte Cl--Strom (CaCC). Dieser wird hauptsächlich durch TMEM16A Ionenkanäle vermittelt, einem Kanal, der mit der Aufrechterhaltung unterschiedlicher physiologischer Prozesse in diversen Zellen verbunden ist. TMEM16A wurde bereits auch mit verschiedenen pathologischen Vorgänge in den Gefäßen in Zusammenhang gebracht, sowohl in der systemischen als auch in der Lungenzirkulation.
Die Rolle von TMEM16A für die endotheliale Dysfunktion war bisher nur wenig erforscht. Im Rahmen dieser Studie konnten wir das Profil von TMEM16A erweitern und seine Bedeutung für die Störung verschiedener Signalwege demonstrieren. Dabei fokussierten wir uns an Prozesse, die für die Identität der Endothelzellen wesentlich sind. In dieser Arbeit berichten wir über eine gesteigerte TMEM16A-Aktivität in IPAH-PAEC. Durch TMEM16A Überexpression in gesunden primären humanen PAEC in vitro, als auch durch ex vivo Überexpression in isolierten humanen Lungenarterien zeigen wir die funktionellen Konsequenzen der erhöhten TMEM16A-Aktivität. Diese äußerten sich durch Änderungen in der Ca2+ Dynamik und der eNOS-Aktivität, sowie durch eine verminderte NO-Produktion, Proliferation, Wundheilung, Gefäßneubildung und eine abgeschwächte Acetylcholin-vermittelte Relaxation menschlicher Lungenarterien. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die erhöhte Aktivität der TMEM16A Kanäle in gesunden Lungenarterien schwere Mängel verursacht, die den pathologischen Veränderungen der pulmonalarteriellen Hypertonie ähneln. |
