Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Die Rolle der 15-Prostaglandindehydrogenase in der idiopathischen pulmonalen Fibrose

Kurzfassung

Bei der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF) handelt es sich um eine Erkrankung mit einer sehr niedrigen 5-Jahres-Überlebensrate und nur eingeschränkten therapeutischen Möglichkeiten. Prostaglandin E2, ein Gewebshormon aus der Klasse der Eikosanoide zeigt deutliche antifibrotische Wirkungen und seine Spiegel sind in der bronchoalveolären Lavage von IPF-Patienten reduziert. Der Abbau dieses Mediators wird durch die 15-Prostaglandindehydrogenase (15-PGDH) vermittelt und dieses Enzym steht unter dem Einfluss des transformierenden Wachstumsfaktors β sowie der microRNA 218-5p.
Unsere Untersuchungen zeigten deutliche Veränderungen in den Expressionsmustern der 15-PGDH, mit einer markanten Steigerung der Expression in gewissen Arealen in IPF Lungen. Die Behandlung von Mäusen mit einem spezifischen Hemmstoff der 15-PGDH, SW033291 verhinderte die Entwicklung einer durch Bleomycin ausgelösten Lungenfibrose, was sich vor allem in einer verbesserten Lungenfunktion, und reduzierten Kollagenablagerungen widerspiegelte. Selbst wenn die Behandlung mit SW033291 erst begonnen wurde, nachdem sich bereits eine Fibrose entwickelt hatte, konnten wir diese Ergebnisse reproduzieren. Fibrozyten sind Zellen die dem Knochenmark entstammen und wurden mit dem fibrotischen Umbau verschiedener Gewebe in Verbindung gebracht. Wir konnten die Entstehung dieser Zellen aus Leukozyten von IPF-Patienten und gesunden Spendern in in vitro Versuchen mittels PGE2 verhindern. Darüber hinaus reduzierte die zusätzliche Behandlung mit SW033291 die Fibrozytenzahlen in den Lungen im Vergleich zu den nur mit Bleomycin behandelten Mäusen und senkte die Apoptose von alveolaren Epithelzellen sowie die Proliferation von Fibroblasten. Die Expression der 15-PGDH wurde sowohl in vitro als auch in vivo durch die microRNA-218-5p supprimiert. Dies ist von besonderer Bedeutung, weil diese microRNA in IPF-Lungen erniedrigt ist. In ex vivo Kulturen von Lungengewebsproben (precision cut lung slices), die aus den Lungen von IPF-Patienten gewonnen wurden, konnten wir einen deutlichen Anstieg der Eikosanoide und ein Absinken der Kollagensynthese nach 15-PGDH-Inhibitorbehandlung nachweisen.
Unsere Daten zeigen, dass die 15-PGDH eine zentrale Rolle im PGE2-Katabolismus spielt, und dass eine Inhibierung dieses Enzyms zu erhöhten PGE2-Spiegeln führt, welche wiederum antifibrotische Wirkungen entfalten. Daher könnte die 15-PGDH einen neuen Angriffspunkt in der Therapie der IPF darstellen.

Schlagwörter

PGE2, 15-PGDH, idiopathische pulmonale Fibrose, Fibrozyten, Lunge, Eikosanoide

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2024

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